扫描电子显微镜下的大肠杆菌（绿色） 图片来源：Stephanie Schuller/SPL

据《自然》报道，一项开创性的机器学习方法从1亿多个分子中发现了强大的新型抗生素。这项研究由美国麻省理工学院合成生物学家Jim Collins领衔，相关成果日前发表在《细胞》上。

研究人员表示，这种被称为halicin的抗生素是人工智能（AI）首次发现的。尽管在之前的抗生素研发中，AI曾协助其中的某些部分，但这一次是AI首次从零开始识别出全新种类的抗生素，且没有使用任何人类先前的假设。

“这项研究意义非凡。研究小组不仅确定了候选分子，还在动物实验中验证了有希望的分子。”匹兹堡大学计算生物学家Jacob Durrant说，“更重要的是，这种深度学习方法也可以用于其他类型药物的研发，如治疗癌症或神经退行性疾病的药物。”

细菌耐药性是全球性难题，科学家预测，除非紧急开发新药物，否则到2050年，“超级细菌”可能导致每年1000万人死亡。但在过去的几十年里，新抗生素的发现和监管审批都有所放缓。“人们不断地发现同样的分子。”Collins说，“我们需要有新作用机制的新化学反应。”

Collins及其团队开发了一种神经网络——一种受大脑结构启发的人工智能算法，逐个地学习分子的特性。

研究人员利用抗菌活性已知的2335个抗菌分子，训练该神经网络识别抑制大肠杆菌生长的分子。麻省理工学院AI研究员、研究合作者Regina Barzilay表示，该算法学会了在不假设药物作用方式和不标记化学基团的情况下预测分子功能，“因此，该模型可以学习人类专家不知道的新模式”。

模型被训练后，研究人员用它对一个名为药物再利用中心的数据库进行筛选。这个数据库包含了大约6000个正在被研究的人类疾病分子。他们要求模型预测哪一种分子对付大肠杆菌有效，并且只展示看起来与传统抗生素不同的分子。

研究人员从筛选结果中选择了大约100个候选分子进行实验。其中一种被用作糖尿病治疗的分子被证明是一种有效的抗生素。研究人员以电影《2001太空漫游》中的智能电脑HAL的名字将其命名为halicin。在小鼠实验中，halicin对多种病原体——如具有广泛耐药性的鲍曼不动杆菌均有抗菌活性。

抗生素通过一系列机制发挥作用，如阻断参与细胞壁生物合成、DNA修复或蛋白质合成的酶。但halicin的作用机制是不一样的，它破坏质子在细胞膜上的流动。“在实验中，对其他抗生素化合物的耐药性通常在一两天内出现。”Collins说，“但即使经过30天的检测，我们也没有发现细菌对halicin有任何耐药性。”

之后，研究团队又在一个名为ZINC15的数据库中筛选了超过1.07亿个分子结构，并在23个候选分子中确认了8个具有抗菌活性。其中有两种对多种病原体都有很强的活性，甚至可以战胜对抗生素有耐药性的大肠杆菌菌株。

卡耐基梅隆大学计算生物学家Bob Murphy说，这项研究是“利用计算方法发现和预测潜在药物特性的一个很好的例子”。他指出，AI方法之前已经被用于挖掘基因和代谢物数据库，以识别可能包括新型抗生素在内的分子类型。

但是 Collins及其团队强调，他们的方法是不同的——不是搜索特定的结构或分子类别，而是训练神经网络寻找具有特定活性的分子。接下来，该团队希望与其他团队或公司合作，对halicin进行临床试验，同时他们想拓展这一方法，以发现更多新的抗生素。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021