《自然》在线发表仁济医院“更聪明”肝癌治疗策略

先让癌细胞衰老再给予精准清除

本报讯（记者唐闻佳 通讯员袁蕙芸）先诱导癌细胞衰老，再给予其致命精准重击，且不伤及正常细胞。今天，《自然》杂志在线发表上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所与荷兰癌症研究所一项“更聪明”肝癌治疗的合作研究成果，为肝癌精准治疗提供了新思路。

近十年来，随着基因组测序技术的高速发展，科研人员发现，许多信号通路中的相关基因突变与肝癌发生发展密切相关。遗憾的是，肝癌的主要基因突变类型并不能直接作为有效的药物靶点，换言之，肝癌精准靶向药的研究进展艰难。临床上，使用非特异性的多靶点药物——索拉非尼和乐伐替尼，是中晚期肝癌患者的标准疗法，但临床疗效十分有限。

长期以来，针对细胞增殖特点研发的抗癌化疗药在杀死癌细胞的同时，也会杀死体内正常细胞，可谓“杀敌一千、自损八百”，在延长患者生存期方面效果有限。故此，全球科研人员都希望在这些传统治疗方法之外找寻新的有效策略。而此次上海仁济医院覃文新研究团队与荷兰癌症研究所勒内·伯纳兹教授实验室合作，围绕“诱导和利用肿瘤细胞弱点治疗肝癌”这一新策略展开科研。

这项研究中，科研人员首次发现，细胞分裂周期激酶（CDC7）抑制剂能特异地诱导TP53基因突变肝癌细胞衰老，而对正常细胞无衰老诱导作用。科研人员通过高通量化合物筛选技术，发现抑郁症治疗药物“舍曲林”可以特异地促进这些衰老的肝癌细胞凋亡。

这一发现令科研人员激动不已。据此，他们实现了首先诱导TP53基因突变的肝癌细胞进入特定状态（发生细胞衰老），这样，该状态下的肝癌细胞就拥有了“获得性弱点”。然后，科研人员根据该“弱点”，筛选出能够特异促进该衰老细胞死亡的化合物，进而特异性清除这些“变老”的肝癌细胞，而不伤及正常细胞。

该研究共同通讯作者之一、仁济医院覃文新研究员形象地将此策略称为“One-two punch（组合拳式或分步式）”肝癌治疗模式。“第一拳”，类似拳击比赛中组合拳里的第一招“虚招”，即利用肿瘤细胞存在的特异突变，将其特异地诱导到某种特定状态如细胞衰老状态，使肿瘤细胞露出“破绽”，而对人体内其他增殖的正常细胞没影响或影响较小。接下来“第二拳”，类似组合拳里第二招“实招”，精准将衰老的肿瘤细胞清除掉。

科研人员在肝癌动物模型中证实，这一“组合拳”疗法能显著抑制肝癌进展，其作用显著优于现有多靶点药物索拉非尼等。目前，相关抑制剂均已处于临床试验阶段，有望为肝癌精准治疗提供新方法。