寻找对常见病患病风险有重大影响的基因突变比人们预想的更加困难。美国人类遗传学学会ASHG的年会于本月召开，一些大型DNA测序研究公布了初步成果，这些项目旨在寻找一些常见病（如糖尿病或心脏病）背后的潜在突变。在这一领域有一个颇为普遍的观点，一般人群中或多或少携带着一些罕见突变，这些突变大大增加（或减少）了个体所面临的患病风险。但本次会议中公布的大型项目结果均未能支持这一观点。
“人们过于乐观了，”在会议上作报告的Suzanne Leal（Baylor医学院）说。实际上，常见病中高致病风险的突变即便存在也是很罕见的，要确定这类突变极具挑战性。虽然这样的结果有些出乎意料，不过一些研究人员相信最终是可以确定这类突变的。“我们其实还在山脚呢，还需要更大量的样品，”牛津大学的Mark McCarthy说。
复杂的常见病与单基因缺陷引起的孟德尔疾病不同，而上述研究希望通过确定常见病背后的大量突变基因，将人类基因组数据应用到个性化医疗中。在2003年人类基因组测序后不久，研究人员就对常见突变做了基因组分布图。他们对健康人和患者所携带的相关突变进行了比较，发现这些突变多数与疾病风险有关。而全基因组关联分析GWAS已经揭示了数以百计的常见突变（单核苷酸多态性SNP），并指向了一些有高致病风险的基因（癌症、糖尿病和心脏病等）。
不过对于绝大多数疾病来说，SNP带来的疾病风险并不高，例如约20%或40%，这对预测个体患病风险并没多大用处。总的来说，SNP对疾病只有部分影响，例如有双胞胎研究显示个体基因对于二型糖尿病风险的影响只占26%，其他由环境决定。
许多研究人员相信遗传性缺失（missing heritability）现象的解释存在与少数人（少于2%）携带的罕见突变。这些突变可能对患病风险有更大影响，介于影响较小的常见突变与极为罕见的孟德尔疾病突变之间。为了寻找处于中间地带的突变，研究人员正借助新一代测序等方法快速解析数千人的外显子组（基因组那1%的蛋白编码区域）。
不过，这类对常见病有重要影响的罕见突变依然很难找。NIH旗下心肺、血液研究所的外显子组测序项目ESP对6700个外显子组进行了测序，样本来自患有特定心肺或血液疾病（或有高血压等指标）的欧洲和非洲裔人。研究显示，大多数疾病相关突变都极为罕见：往往一组里面只有一个人携带。于是研究人员又分析了位于同一基因上的多个突变，证实了一些已知关联。例如，APOC3与的血液中甘油酸三酯水平低有关。此外，与甘油酸三酯水平有关的APOA5基因上的一系列突变，会使心脏病早发风险提高2.3倍。不过总的来说，其他疾病风险相关突变的作用并没有预想那么大。
会议上还有两项大型糖尿病外显子组研究报告了初步结果。其中T2D-GENES Consortium分析了5300个（计划10000个）二型糖尿病患者的外显子组，据密歇根大学的Tanya Teslovich介绍，他们发现PAX4基因的SNP与东亚人二型糖尿病有关，该研究未找到任何有很大影响的低频突变。而另一项GoT2D糖尿病研究得到了2700位患者的外显子组和全基因组数据，据Broad研究院的博后Jason Flannick介绍，他们在寻找类似低频突变的过程中也未有积极进展。
“目前还为找到对疾病影响大的低频突变，不过这可能也并不稀奇。”GoT2D项目主要研究者McCarthy说。因为今年早些时候有研究指出，在5000年前人口曾经历爆炸式增长（Science, 11 May, p. 740; 6 July, p. 64, p. 100）。这在理论上会形成许多非常罕见的基因突变，这些突变很可能对疾病有影响但还未能在自然选择中被淘汰，要寻找这些罕见的疾病风险相关突变，可能需要对数万人的基因组进行分析。
一些遗传学家正热切希望能够将各外显子组研究的数据结合起来，从而进行足够大量的分析。Leal指出，有时也可以在GWAS分析中寻找外显子组研究所发现的罕见突变。此外在家族或隔离人群中寻找罕见突变也不失为一种潜在途径。
也有些科学家认为遗传性缺失是源自于基因相互作用，Johns Hopkins大学的Harry Dietz就是其中之一。Dietz援引了自己对Marfan综合症的研究，这种疾病涉及一个主要基因与其他基因突变的相互作用。他指出，要找出常见疾病中的这类相互作用需要成千上万的样本。
注：遗传性缺失（missing heritability）是指单个基因无法决定疾病的遗传可能性。这一问题对医疗界有重要影响，因为患者对疾病的易感性可能并非依赖于特定致病基因，而是由许多基因的联合作用决定。（来源：生物通 叶予）
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