为何流感疫苗经常失败

研究人员试图理解为何疫苗丧失效力以及如何生产效果奇好的疫苗

专家表示，疫苗的真正目标是即便你得了流感，也不会像没有接种那样病得很重。

图片来源：Michael Orrell / AP file

虽然流感病毒尚未袭击北半球，但注射流感疫苗的季节已然到来。药房外面的横幅催促道：“请现在就接种流感疫苗。”不过，没有被宣传的是疫苗大多表现平平。最常用的流感疫苗仅能保护不超过60%的接种者。有些年份，疫苗的效力甚至降到10%。美国明尼苏达大学流行病学家Michael Osterholm表示，考虑到严重的流感季节仅在美国便会导致5万人死亡，“10%～60%的保护总比没有的好”。然而，对于如此严重的公共卫生威胁来说，疫苗提供的保护严重不足。如今，研究人员正试图理解为何疫苗会经常丧失效力以及如何生产效果奇好的疫苗。

他们正在质疑曾被广泛接受的观点：当生产商在流感季节到来前数月便开始动工并且错误地猜测了哪些病毒株最终将会扩散时，疫苗就会失败。相反，研究人员意识到，即便正确的病毒株被用于生产疫苗，后者可能还是会失败。部分原因在于其被生产出来的方式，或者个体免疫系统的特性。“这比我们此前认为的更加复杂。”Osterholm表示，“和10年前相比，我现在对于流感的了解可能更少。”

疫苗效力被夸大

流感疫苗教会人体产生对抗病毒表面蛋白——流感血凝素（HA）头部的抗体。理想状况下，这些抗体能预防HA黏附到细胞受体上，从而阻止感染。然而，由于HA的头部具有高度变异性，因此疫苗生产商每年必须提出新配方。

几十年来，研究人员认为，如果流感疫苗同正在流行的病毒株有着很好的匹配度，便会提供坚实的保护。同时，贯穿上世纪40年代到60年代的研究经常表明，流感疫苗的效力为70%～90%。不过，这些研究依赖于一种具有误导性的方法。鉴于没有简单的方法探测血液中的病毒，研究人员会测量抗体水平并寻找感染后出现的高峰。随后，上世纪90年代，灵敏的聚合酶链反应测试使研究人员得以真正测量病毒水平。他们由此讲述了一个不同的故事。事实证明，一些人在接触病毒后并未出现大的抗体高峰，并因此被认为接种疫苗成功。但实际上，他们表现出病毒水平的突升，而这预示着感染。较早之前的评估夸大了疫苗效力。更重要的是，即便疫苗和正在流行的病毒株看上去非常匹配，它的效力有时也很低。肯定有其他事情正在发生。

在疫苗被生产出来后，正在流行的病毒株继续发生突变，由此导致的“逃逸变异株”通常被认为是疫苗失败的原因。不过，密西根大学公共卫生学院流行病学家Arnold Monto对逃逸变异株发挥了重要作用表示怀疑。在不久前发表于bioRxiv的预印本中，Monto团队报告了在5个流感季节从人体中收集的249个病毒样本的DNA测序结果。不出所料，他们发现了大量的HA突变，但大多数令病毒的毒性减弱，使其丧失了在人类之间传播的能力。为此，Monto提出，能够存活的逃逸变异株是如此罕见，以至于无法解释年复一年见到的疫苗失败现象。

改良现有疫苗的方法

相反，加拿大温哥华卑诗疾病控制中心流行病学家Danuta Skowronski将疫苗失败归咎于疫苗株本身的突变。最常见的流感疫苗含有“灭活病毒”，而制造商会在鸡蛋中生长它们。正如Skowronski团队在2014年首次报告的，病毒在鸡蛋中生长时会发生突变，从而导致疫苗无法阻挡正在流行的病毒株。

“我认为，这些突变发挥了重要作用。”宾夕法尼亚大学病毒免疫学家Scott Hensley表示。他掌握的初步证据显示，适应了鸡蛋的突变是2016～2017流感季节使用的疫苗保护效力变弱的背后原因。Hensley还指出了另一团队近期开展的研究：将在鸡蛋中生长的疫苗同含有转基因HA且回避了突变问题的疫苗进行比对。基因工程疫苗提供了更加坚实的保护。Hensley认为，这提供了一种改善现有疫苗的方法。“15年后，如果我们的流感疫苗还是在鸡蛋中生长出来，我会感到震惊。”

与此同时，Hensley提到了另一种减少失败几率的方法——改善挑选疫苗株的技术。疫苗生产商极度依赖于一种旧技术：即将雪貂暴露于候选疫苗株，然后评估它们能否阻止从自然感染流行病毒株的人类体内分离出来的病毒株。Hensley介绍说，基因比较能获得更好的匹配度。

理解免疫反应

理解同保护存在关联的免疫反应也有助于改良疫苗。对包括HA茎部和另一种病毒表面蛋白神经氨酸苷酶在内的靶点而非HA头部产生的免疫反应，并未引起太多关注。令事情进一步复杂化的是每年多次暴露于流感产生的来自疫苗和野生型病毒的免疫“遗产”。“第一次和随后暴露于病毒的影响是什么？”纽约西奈山伊坎医学院流感疫苗研究人员Adolfo García-Sastre表示，“这使获得关于正在发生什么的确凿数据变得非常困难。”

Hensley团队证实，免疫系统还会因儿童首次暴露于流感而出现偏差。首次暴露会留下影响对后续疫苗反应的“幽灵”。这或许能解释为何在2013～2014流感季节中年人遭到并未感染大多数疫苗接种者的病毒变异株不同寻常的重击。该团队的研究显示，在这个年龄段，疫苗会激发出和在儿童中见到的相似但不相同的HA抗体，由此导致的免疫反应会错过靶点。“这些初次暴露真的会塑造我们一生如何应对流感病毒。”Hensley表示。

其他证据显示，多次接种疫苗会令对一些HA的免疫反应变迟钝。“我们对这种影响的了解并不够，以至于目前无法提出任何建议。”最近领导了一项元分析的威斯康辛马什菲尔德诊所流行病学家Edward Belongiab表示，“最好的策略仍是每年获得一种疫苗。”这对老年人或者有免疫缺陷的人来说尤其重要：如果接受了免疫注射，即便疫苗无法阻止感染，他们患上的疾病可能不会那么严重。

Skowronski表示，很多流感研究人员在探讨疫苗问题时非常犹豫，“因为他们害怕受到反对疫苗接种冲突的影响”。她认为，这是错误的。“除非我们开展这些讨论，否则将永远无法改良疫苗。”

与此同时，Skowronski认为，该领域必须更加积极地追寻一种通用的流感疫苗。其将对抗多种病毒株，并且能使用若干年。美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci对此表示赞同。他打算通过创建一个囊括顶级研究人员的联盟加速这一工作，并且希望明年的预算能提供这方面资助。“在接下来的几年里，我将把生产通用的流感疫苗当作首要任务。”Fauci说，“我们必须做得更好。”（宗华编译）