湄公河战役：决斗抗疟最前线

专家呼吁就耐药性制定和实施相应策略

没人知道为何疟疾抗药性总是首先出现在柬埔寨的一个偏远西部省。“社会和生物原因皆有。”战斗在这个满是灰尘的不起眼城镇的疟疾学家Tom Peto说。而他的“敌人”，也是全球疟疾控制行动的最新威胁：多药耐药性（MDR）疟疾。

当然，这就不得不提到红宝石了。数十年来，这些宝石和茂密的柚木吸引人们涌入这个位于泰国—柬埔寨边界的小城。而这里幽深的丛林中密布着能传播疟原虫的蚊子。慢慢地，这个名为拜林的城市变得孤立、落后和极端贫困。卫生保健体系极度糟糕，人们过度服用假药或质量极差的药。

耐药性“灾难”

虽然这里的疟疾传播率不高，但疟疾寄生虫在某些东西的帮助下能很快变异，并能顽强地生存下去。Peto表示：“或许，是因为我们首先注意到了这里。”他是位于泰国曼谷的玛希隆牛津大学热带医学研究联盟（MORU）的成员之一。

无论原因是什么，这是一切的起点。自上世纪50年代开始，氯喹（疟疾特效药）耐药性在湄公河流域慢慢浮现，然后蔓延到印度和非洲，引发上百万人死亡。之后不久（60年代），乙胺嘧啶耐药性出现，70年代，甲氟喹也步了后尘。

而2008~2009年的报告则撼动了整个疟疾界：青蒿素也在这里失去了作用。作为抗疟特效药，青蒿素在过去10年间使得疟疾死亡人数大幅下降。而青蒿素的失效为全世界敲响警钟，并提醒相关部门在这种最后且最好的抗疟疾药物失去作用前，制定最终应急预案。

现在，拜林站在了疟疾威胁的风口浪尖：最致命的疟原虫——镰状疟原虫不仅耐青蒿素，也开始对一种重要的联合药物哌喹出现耐药性。一般而言，为了防止出现耐药性，青蒿素被辅以不同的搭配药物用于治疗，称作以青蒿素为基础的综合疗法（ACTs）。多药耐药性疟原虫使得湄公河流域甚至广阔的地区处于疟疾无药可医的阴霾中。

MORU疟疾研究部门主管Arjen Dondorp表示，哌喹耐药性是一场“灾难”。“我担心这种耐药性蔓延到该地区的其他国家只是时间问题。”他说。Shoklo 疟疾研究部（SMRU）的Francois Nosten也指出，这是“一场噩梦，如果真的发生了，我们会非常被动，疟疾也会卷土重来”。

避免这一灾难的唯一方法就是彻底消灭整个大湄公河次区域的所有疟疾。世界卫生组织（WHO）、全球基金会和其他国际机构及捐助者正团结在一个雄心勃勃的计划下：到2030年终结疟疾。该计划目标是确保彻底清除该地区的疟原虫，并由于多重耐药性的威胁，人们将首先关注镰状疟原虫。比尔及梅琳达·盖茨基金会（BMGF）也在积极游说，呼吁抗击疟疾。

荆棘丛生

但目前尚没有证据表明这些计划能圆满成功，或者是否已经太迟了。美国南部、欧洲和土耳其等地已彻底消除疟疾，并且其他地区也在进行类似努力。但在社会和流行病学情况如此复杂的湄公河地区，几乎没有取得成效。

科学存在不确定性，数据不完善，工具也过于粗糙。在这里，研究人员对从事件量级到临床伦理等几乎所有事情都存在争议。是否有足够时间进行仔细研究，或者情况已经紧急到必须使用大量未经检验的策略？

研究人员始终面对着一个令人不安的难题：如何在没有疫苗、药物失效以及寄生虫进化速度超过人类控制范围等困难中消除该疾病？湄公河地区的冈比亚按蚊与非洲的不同。

在湄公河地区，疟疾是一种边缘化疾病，每年只有不超过200例死亡病例。广阔的低地区域并没有疟疾，而在丘陵和山区，疟疾风险则加大。而由于大量蚊子生活在丛林中，因此工作在这里的人——主要是穷人、伐木工、矿工和被边缘化的少数族裔，面临极大的威胁。

实际上，问题的根本可以追溯到数十年前，当时该地区深陷疟疾药物滥用的泥沼。许多人为了寻找财富涌入这里。但他们来自没有疟疾的地区，因此自身没有自然免疫，尤其易受疟疾的攻击。当生病时，他们就从当地商店随便购买药物使用。在进入森里之前，人们也会吃几片氯喹作为保护。无论怎样，在短时间内服用低剂量抗疟药物能形成抵抗力。

青蒿素尤其易被滥用。这种药物在当地曾作为单一药物而非联合药物使用，但出现时间远早于其他地区。由于青蒿素见效时间很快，能在48小时就清除血液中几乎所有的疟原虫，因此人们通常并不完成治疗疗程，从而使得疟原虫在药物压力下出现变异。

“青蒿素是我们曾经拥有的最好的药。”MORU英国疟疾学家Nicholas White说。White研究团队进行了青蒿素及其衍生产品的重要临床试验，并提出联合用药方案。但在2003~2004年，首例ACTs耐药性案例在柬泰边界出现。起初，研究人员不愿意相信青蒿素衍生物正在失效；他们宁愿责怪是伴侣药物失效。

2007年，Dondorp等人发现，与最新引进青蒿素的泰国Wang Pha相比，该药物需要两倍的时间才能清除疟疾感染者血液中的疟原虫。2009年，青蒿素确已明显失效。泰国曼谷武装部队医学研究院（AFRIMS）也发现了类似情况。当年，Dondorp、Nosten、White等研究人员在《新英格兰医学杂志》上撰文警告称，青蒿素耐药性可能毁灭过去10年取得的所有成果。

拟建“防火墙”

2011年，针对湄公河流域出现的青蒿素耐药性，WHO和抗击疟疾联盟启动了“紧急响应”预案。该方案计划通过改进控制措施，建立防火墙，阻止耐药性蔓延。

但青蒿素耐药性仍在扩张，并已横扫非洲。2011~2013年，研究人员在东南亚和非洲10个疟疾疫情严重的国家对1200多名疟疾患者的血样进行分析，结果发现，柬埔寨西部和北部地区、泰国、越南和缅甸东部地区，疟原虫已普遍发展出对最有效的抗疟药物青蒿素的抗药性；在缅甸中部地区、老挝南部地区和柬埔寨东北部地区，疟原虫也开始出现对青蒿素的抗药性。

位于柬埔寨金边的巴斯德研究所疟疾分子流行病学部门的Didier Ménard认为，现在已经太晚了。Ménard团队发现，青蒿素耐药性的幕后黑手可能是一个名为K13繁殖体的基因。2014年，研究人员就发现，K13基因突变蛋白与青蒿素耐药性相关的恶性致命疟原虫存在联系。

新加坡南洋理工大学的Zbynek Bozdech与同事以及Dondorp分析了来自东南亚和非洲的1000多名患者携带的疟原虫转录组——即所有信使RNA分子。他们发现，存在K13基因突变的疟原虫倾向于上调参与蛋白折叠和修复的基因，而降低参与DNA复制的基因表达。这可能会帮助疟原虫修复青蒿素带来的损伤。

研究人员还证明，耐药性疟原虫会在叫作“环阶段”的未成熟期滞留更长时间，即暂缓发育，并在成长到下一阶段前，积累时间恢复。耐药性疟原虫似乎在“积蓄力量并做出猛烈一击”。对此，Bozdech表示，消灭耐药性疟原虫的紧迫性比以往任何时候都更加迫切。目前，有多种新型抗疟疾药物正在研制中，但研究人员警告说，至少几年内，这些药物没有可能被大范围使用，因此有必要密切关注青蒿素的疟疾抗药性问题。

2015年12月WHO发表了《2015年世界疟疾报告》，对世界在过去15年中抗击疟疾疫情努力的进展和在未来所面临的挑战进行了全面分析。该报告指出，越来越多的国家正在消除疟疾传播的努力上稳步取得巨大进展，在过去15年将疟疾新感染病例大幅减少。

但WHO全球疟疾计划负责人Pedro Alonso同时指出，蚊子对杀虫剂的抗药性以及疟原虫对青蒿素的抗药性是目前预防和治疗疟疾工作面临的两大挑战。“蚊子和疟原虫产生的抗药性不仅是对地区也是对全球的一个巨大挑战。我们目前预防疟疾的主要手段将受到巨大冲击。这需要世卫组织就如何应对抗药性制定和实施相应的策略，包括轮换使用不同的杀虫剂等。最重要的应对措施是加速对新型活性药物的研发。”（张章）