在生化学家发明合成青蒿素之前，黄花蒿（如图）是青蒿素唯一来源。图片来源：William Daniels

2014年，法国巴黎制药巨头赛诺菲开始出售通过基因工程合成酵母制成的抗疟疾药物，此举被认为是合成生物学的一次巨大胜利。这种酵母在一个大桶中发酵，用于生产一种可转化成青蒿素的化学物质，使其用于有效的疟疾疗法——基于青蒿素的合成疗法（ACT）。很多人希望这一过程能够提供大量廉价药物，以应对这种每年在全球导致近50万人死亡的疾病。

然而，事实上赛诺菲在2015年根本未生产任何“半合成”青蒿素。该公司现正在出售位于意大利加雷肖的青蒿素加工厂。

在解释影响疟疾药物市场的复杂经济力量时，这种颇受欢迎的制药技术（比尔和梅琳达·盖茨基金会曾捐款6400万美元用于研发）变得苍白无力。“这个例子很好地说明了当存在复杂的生态系统因素时，一种新制药方式如何变得难以推广。”美国密歇根大学威廉·戴维森研究所健康政策研究专家Prashant Yadav说。

在青蒿素发现之前，其唯一来源是青蒿类植物，其发现者、中国科学家屠呦呦曾因此获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。但农作物供给经常不稳定，青蒿植物的缺乏使其价格飙升，从而让很多农民种植这种植物，然而过量种植又会充斥市场，使价格贬值，最终重新引发新一轮的药物短缺。

人们对合成生物学方法的期待是通过提供稳定、可靠的青蒿素来源，结束市场上像翻滚过山车一样起伏不平的青蒿素价格。赛诺菲公司开拓了每年可生产近60吨合成青蒿素的产能，约相当于全球每年1/3的需求量，该公司还希望可以向其他生产商提供原材料。

“实际上，事情的发展并不像预期那样。”Yadav说。赛诺菲到目前为止仅用其合成青蒿素制作了该公司自有的3900万ACT制剂（相当于全球需求量的10%），而没有向其他制药商销售其合成化合物。

这部分原因使农业青蒿植物供过于求。过去两年中，农业来源的青蒿素每公斤销售额不到250美元，低于赛诺菲“不盈利—不损失”标准下每公斤350~400美元的销售价格。“如果价格已经足够低，有大量青蒿素植物，就没必要再利用发酵设备。”加州大学伯克利分校教授、带领团队研发出合成酵母菌的Jay Keasling说。

同时，中国桂林南药股份有限公司、印度西普拉公司等ACT生产商也不愿意购买赛诺菲的药物配方，Yadav说，因为该公司是ACT市场的直接竞争者。

另外，赛诺菲也发现增加其自有ACT产量也不划算，因为需求已达到平衡。其部分原因是疟疾诊断技术的进步。以前很多未患疟疾的发烧病人经常会采取疟疾疗法，现在更加准确的诊断方法有助于减少采取疟疾方法治病的患者。

今年7月，赛诺菲将把加雷肖生产厂转卖给比利时浩威制药公司，这是一家把基因发酵酵母制作成青蒿酸（青蒿素前体物质）的合同生产商。浩威制药意大利罗马经理Nicola de Risi将负责该公司意大利分部，他希望通过获得整个青蒿素生产过程（从酵母到最终产品）的控制权，可以降低价格，并将产品销售给其他青蒿素制药厂。但如果合成方法成本降不下来，浩威公司仍然会使用来源于植物的青蒿素。

“尽管如此，可以说合成青蒿素在稳定药物市场价格方面也起到了很好的作用。”Yadav说。他同时补充说，价格稳定的主要原因是对青蒿素的稳定需求以及和ACT生产商签订的长期购买合同。

当盖茨基金会在2004年捐出其首笔资金时，其明确目标是使每剂ACT从2.4美元“下降到1美元以下”。而在2012年尚未引进半合成青蒿素时，赛诺菲的ACT价格已经做到了每个成年人治疗平均花费0.92美元。

De Risi表示，SSA生产将于今年年末重新启动，如此一来赛诺菲就可以生产其自有的ACT疗法。“我认为这对于合成青蒿素来说是有利的。”Yadav说，他指出其他的ACT生产商可能会更愿意从浩威公司购买产品，因为该公司并非ACT直接生产商，因此不是它们的直接竞争者。（红枫）