本报讯（记者黄辛）中科院上海生科院/上海交大医学院健康科学研究所常兴研究组利用靶向性胞嘧啶脱氨酶在体内实现了高效率和高通量的DNA碱基编辑新方法。相关成果日前在线发表于《自然—方法》杂志。

单核苷酸的多样性是遗传多样性的主要来源，也是分子进化的动力和很多疾病的直接诱因。然而，由于哺乳动物基因组具有高度稳定性，因此在哺乳动物细胞内很难高效和高通量地诱导单核苷酸的突变，进而研究这些突变的功能。

有别于绝大多数体细胞基因组，适应性免疫系统可在淋巴细胞发育过程中进行高效编辑，并对抗原受体进行高效突变，从而产生近乎无限的抗原受体库，用以抵御可能的病原体入侵。受这一“突变自我”机制的启发，常兴研究组发现，当把核酸酶缺陷的Cas9蛋白和诱导抗体高频突变的胞嘧啶脱氨酶AID融合后，在sgRNA靶向的基因组DNA上，胞嘧啶和鸟嘌呤可随机地向其他3个碱基转变。

“这一新方法可对细胞内的特定DNA序列进行多样化，完成遗传筛选，从而分析单核苷酸突变的功能。”常兴表示，在一种多肽抑制剂的辅助下，dCas9-AID还可诱导特定的胞嘧啶向胸腺嘧啶转变，实现单碱基的精确编辑。

该团队还证明，利用这一方法可快速有效地模拟肿瘤细胞体内耐药机制的异质性，预测可能的肿瘤耐药性突变，进而改良小分子抑制剂和研究小分子与蛋白质靶点的相互作用。