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人类与病原菌的军备竞赛：NDM-1耐药基因与超级细菌 |
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4 全球病原菌的耐药概况
4.1 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)
青霉素发明后，由金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus引起的多种感染性疾病得到有效控制。但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解青霉素的β-内酰胺环，呈现出青霉素耐药性。于是，人们在1959年研制出了抗青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林 (Methicillin)，从而有效地控制了产酶金黄色葡萄球菌的感染。然而好景不长，时隔2年后英国学者Jevons首次发现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)。研究表明，它们不但能够抵抗甲氧西林，而且对其他所有与甲氧西林有相似结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素均有一定的耐药性；一些MRSA还通过修饰酶催化、改变抗生素作用位点等机制对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类以及利福平等多种抗生素也产生了不同程度的耐药。此外，还有研究发现MRSA能分泌一种酚可溶性调控蛋白 (Phenol-soluble modulin，PSM) 破坏人类的嗜中性粒细胞，形成严重感染——第一任“超级细菌”就此诞生。MRSA感染从发现至今几乎遍及全球，已成为医院内感染的重要病原菌之一。今天，医院内分离到的金黄色葡萄球菌中60％~70％都是具有多重抗药性的MRSA。目前，经美国FDA认证可用于MRSA临床治疗的抗生素有万古霉素 (Vancomycin)、利奈唑胺 (Linezolid)、达托霉素 (Daptomycin) 和替加环素 (Tigecycline)。但也发现有一些医院获得性 (Hospita1-acquire，HA) MRSA对万古霉素和利奈唑胺产生了耐药。数据显示，MRSA耐药性还在不断增强，其耐药菌的范围也在不断扩大。
4.2 多重抗药性结核杆菌 (MDR-TB)
全世界对于具有多种抗菌剂耐药性的微生物尚无统一的定义。但通常将具有两种或两种以上的抗菌剂抗性称为多重耐药性 (Multidrug-resistant，MDR)；若细菌对所有已获批使用的抗菌药都具有抗药性，则又被称为泛耐药性 (Pandrug-resistant，PDR)。在肺结核中，多重抗药性肺结核 (MDR-TB) 专指对利福平 (Rifampicin) 和异烟肼 (Isoniazid) 等一线抗结核药物具有抗药性的结核病。根据2006年10月世界卫生组织的定义，在MDR-TB基础上，对全部喹诺酮 (Quinolone) 类抗生素以及二线抗结核药物卡那霉素 (Kanamycin)、卷曲霉素 (Capreomycin) 和阿米卡霉素 (Amikacin) 中的至少一种具有抗药性的结核病称为广泛耐药性肺结核 (Extensively drug-resistant，XDR-TB)。对于普通的结核病，服用一线药物半年左右即可治愈，而感染了MDR-TB的患者的治疗时间则要延长2倍，同时治疗费用要增长10倍。世界卫生组织在今年的全球检测报告中指出：仅2008年，世界范围内就有44万人感染MDR-TB，其中约1/3死亡，约有50％的MDR-TB患者分布在中国和印度。目前，我国已被WHO列为“耐药结核病需引起警示”的国家之一，肺结核病控制面临巨大挑战。
4.3 耐多药肺炎链球菌 (MDRSP)
肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae是一种球状革兰氏阳性菌，能普遍导致成人感染细菌性肺炎，儿童患脑膜炎、中耳炎、菌血症等疾病。近年来，由于许多国家和地区在治疗时广泛使用β-内酰胺类和大环内酯类抗生素，使得多种类型的耐药肺炎链球菌日益流行。自1967年发现第一例耐青霉素肺炎链球菌 (Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP) 以来，肺炎链球菌对抗生素的抵抗力一直不断上升。由于大环内酯类抗生素相对β-内酰胺类不易引起过敏反应，因而在临床上的使用日趋增加，从而也导致了耐大环内酯类肺炎链球菌 (Macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae，MRSP) 检出率逐年升高，并且其流行具有明显的地区差异。亚洲国家的MRSP耐药最为严重：经不完全统计，耐红霉素肺炎链球菌在我国的临床检出率已达到90％以上。MRSP主要通过由甲基化酶 (ermB基因编码) 催化的核糖体甲基化、rRNA和核糖体蛋白突变以及红霉素外排泵 (mefA基因编码) 等机制实现对红霉素等大环内酯类抗生素的耐药。现在甚至有些耐多药肺炎链球菌 (Multidrug- resistant Streptococcus pneumoniae，MDRSP) 对盐酸克林霉素 (Clindamycin hydrochloride) 及喹诺酮 (Quinolone) 等抗生素也产生了不同程度的耐药性[53]。但是肺炎链球菌对泰利霉素 (Telithromycin)、利奈唑胺 (Linezolid) 以及左氧氟沙星 (Levofloxacin) 的耐药还较为罕见，因此这些抗生素仍表现出很好的临床疗效和细菌学疗效。
4.4 抗万古霉素肠球菌 (VRE)
万古霉素 (Vancomycin) 是一种糖肽类抗生素，通过抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成来达到抑制细菌生长的目的，主要用于预防和治疗革兰氏阳性菌的感染。1958年，万古霉素凭借对耐青霉素金黄色葡萄球菌的良效而问世，到20世纪80年代已被临床广泛使用。由于对万古霉素的耐药性产生几率较低，因而一直被医学界视为对抗革兰氏阳性细菌的“最后防线”。自从1985年人们首次发现了抗万古霉素肠球菌 (Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)之后，仅仅几年时间VRE就传遍了全世界。到20世纪90年代中期，几乎所有医院都遇到了抗万古霉素的细菌感染，导致在癌症化疗和器官移植手术中因感染VRE而死亡的人数不断升高。肠球菌对万古霉素的耐药性是由Van A、Van B、Van C、Van D四种耐药基因决定的，它们可以使肠球菌对糖肽类药物的亲和力降低，使细菌细胞壁的合成不再被此类抗生素所抑制。VRE对一般用于肠球菌的抗生素如氨芐青霉素、氟喹诺酮以及碳青霉烯类抗生素也都有耐药性，并且在2001年又发现了耐利奈唑胺的VRE。对于VRE抗药性的出现，一般认为是在家畜饲料中产生的。在动物饲料中不断地添加抗生素，这也是抗药细菌难以斩尽杀绝的重要原因。研究者发现，由于家畜摄取了大量的抗生素，很快引起了肠球菌的抗药性，这些细菌的抗药基因与动物体内的抗药基因相同。于是，与万古霉素相似而用在禽畜饲料上的阿伏霉素在1996年被欧盟禁止其成员国使用。但万古霉素因为在金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌等感染中的良好抑菌效果而沿用至今。但面对VRE，这“最后防线”的崩溃使得研制抗耐万古霉素菌株的窄谱抗菌药剂迫在眉睫。
