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人类与病原菌的军备竞赛：NDM-1耐药基因与超级细菌 |
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耐药基因的来源
从古至今，人类与致病菌一直在进行着无休止的战斗。抗生素的诞生结束了几千年来人类对于病原菌的束手无策，铸就了医学史上的辉煌。于是，一场细菌与抗生素间的“军备竞赛”拉开了帷幕。抗生素时代的人们一手捍卫着文明，另一只手却于无意间催生出更为危险的敌人。今天，具有多重耐药基因的“超级细菌”兵临城下，向我们发出了又一次挑战的同时，也为人类的抗生素滥用敲响了警钟。
1 ，2010年的又一则新闻
就在世界卫生组织 (WHO) 宣布甲型H1N1流感大流行结束的第2天，一篇发表在权威医学杂志《柳叶刀－传染病》上的报道又戏剧性地将人们带入另一片恐慌：研究者在印度、巴基斯坦和英国的许多地区均分离到可以产生新型金属β-内酰胺酶NDM-1的超级耐药细菌。这些细菌由于NDM-1及其他耐药基因的作用，对现今几乎所有类型的抗生素都具有耐药性。
1.1 超级细菌与NDM-1
通常一种细菌如果携带多个耐药基因，我们便称之为多重耐药菌，或称超级细菌 (Superbug)。其实，“超级细菌”一词由来已久，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP) 和抗万古霉素肠球菌 (VRE) 等都曾被冠以“超级细菌”之名，但此时我们所面对的这类超级细菌较以往的耐药菌可谓有过之而无不及。
2008年1月，英国加的夫大学的医学微生物学教授Timothy R. Walsh等人在瑞典一名患尿道感染的印度裔患者身上分离到可表达金属β-内酰胺酶 (Metallo-β-lactamase，MBL) 的肺炎克雷伯杆菌Klebsiella pneumoniae，出人意料的是此细菌中编码MBL的基因却和已知的几种MBL基因均不相同。该酶全长269个氨基酸，其分子大小约为27.5 kDa；它与目前发现的其他MBL相比，氨基酸序列的一致性不足33％，且在酶活性位点附近具有独特的氨基酸残基以及插入序列，并能与碳青霉烯类抗生素更紧密地接合。由于该名患者是在印度首都新德里接受治疗时被细菌感染的，于是研究者将这一新型金属β-内酰胺酶命名为新德里金属β-内酰胺酶 (New Delhi metallo-β-lactamase 1)，即NDM-1，同时以blaNDM-1命名编码NDM-1的基因。
β-内酰胺类抗生素 (包括常用的青霉素和头孢霉素等) 一直被视为治疗严重感染的中流砥柱，而碳青霉烯类抗生素由于在β-内酰胺类药物中抗菌谱最广、抗菌活性最强，以及对普通β-内酰胺酶高度稳定等特点，已成为对抗超广谱β-内酰胺酶 (Extended-spectrum β-lactamase，ESBL) 的主要抗菌药物之一，常用于产ESBL肠杆菌科细菌，尤其是大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌感染的治疗。然而，近年来出现的一些革兰氏阴性菌能够产生金属β-内酰胺酶，其最大特点是可以水解碳青霉烯类的抗生素，且活性不受克拉维酸 (Clavulanic Acid) 等β-内酰胺酶抑制剂的影响。因此，产生金属β-内酰胺酶的细菌对所有β-内酰胺类抗生素都有一定的耐药性。由于该酶的活性中心需要金属锌离子的参与，故称为金属β-内酰胺酶。
Walsh等在对产生NDM-1的肺炎克雷伯杆菌进行遗传学分析后发现，编码NDM-1的基因blaNDM-1位于一个180 kb的质粒上，并且blaNDM-1基因片段上游的2个区域中还存在能够抵抗利福平、红霉素、链霉素、氯霉素等抗生素以及消毒剂和磺胺药物的多种耐药基因。此外，进一步的实验证明该质粒很容易转移到其他细菌中，使得具有此类耐药质粒的细菌可以耐受除氟喹诺酮 (Fluoroquinolones) 和多粘菌素 (Colistin) 以外的所有抗生素。无独有偶，研究人员之后又在患者粪便的大肠杆菌Escherichia coli中找到了含有blaNDM-1基因的长度为140 kb的质粒，这可能就是耐药质粒在患者体内发生菌种间接合的结果。从而研究者推测，由于诸多耐药基因都位于质粒上，含有blaNDM-1基因的质粒又能在不同的菌株之间穿梭传递，并且还可以在转移中发生重组，因而具有广泛的细菌宿主；如果这类质粒在致病菌中得以快速传播，将会是医学界的噩梦。
