来自清华大学生科院，清华北大
联合中心，哈佛大学医学院等处的研究人员发表了题为“Structural Basis of RIP1 Inhibition by Necrostatins”的文章，为解析了一种关键的细胞坏死相关激酶：RIP1如何受到其抑制剂抑制作用，提供了结构基础，并且也为研发以结构为基础的新型药物提出了新思路。相关成果公布在3月Structure杂志上。
文章的通讯作者是清华大学
院院长施一公教授，其研究组主要研究方向为运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞调亡的分子机制，与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究，以及细胞内生物大分子机器的结构与功能研究等。参与这项研究的还有著名华裔女科学家袁钧英教授。
细胞的死亡机制一直是生物医学研究的核心热点之一，目前公认的主要细胞死亡类型有三种，第一种是“坏死”，第二种是“凋亡”，第三种是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白质，是一个细胞自我调控的主动过程，因此也被称为“程序性死亡”。
其中细胞坏死（Necroptosis）最初被认为是一类因病理而产生的被动死亡，这些细胞的膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器变形或肿大，最后细胞破裂。因此被认为是无序的过程，无从进行调控，但是RIP1和RIP3调控研究改变了这种误解，在2005年，这种与死亡受体配基相关的程序性坏死被命名为“necroptosis”。
之前的研究表明，加入TNF-α的细胞可以激活丝氨酸/苏氨酸激酶RIP1，后者是这一坏死途径中的一种关键上游信号分子，而一组称为necrostatins的小分子物质也能通过特异性抑制RIP1激酶活性，而达到抑制细胞坏死的目的。
然而关于这种关键激酶RIP1的结构和被necrostatins抑制的作用机制，至今科学家们还不是很清楚。为此在这篇文章中，研究人员报道了RIP1激酶结构域分别与necrostatin-1，necrostatin-3的类似物，以及necrostatin-4结合后的晶体结构。
研究表明，这些小分子抑制剂necrostatin插入在激酶结构域中N端和C端之间的一个疏水口袋中，令RIP1保持非活性构象，这主要是通过与RIP1活性环状结构，以及周围结构元件中高度保守的氨基酸相互作用而实现的。
研究人员还将RIP1的结构与和抑制剂结合的致癌蛋白激酶：B-RAF的结构进行了比对，发现necrostatin与抗癌化合物PLX4032具有部分重叠结合位点。
这些研究为解析RIP1如何受到necrostatins抑制的，提供了结构基础，也为研发以结构为基础的新型药物提出了新思路。（来源：生物通 张迪）
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