肌萎缩侧索硬化ALS到目前为止还是一种不治之症。日前，Gladstone研究所和斯坦福大学医学院发现，操纵一个基因能够中止神经细胞中毒性蛋白的累积，为包括ALS在内的多种神经退行性疾病提供了新的治疗策略。该研究发表在十月二十八日Nature Genetics杂志上。
ALS患者通常在40至75岁之间发病，这种疾病会破坏机体的运动神经元（控制肌肉活动的神经细胞），使患者经历肌肉萎缩、吞咽和呼吸困难和瘫痪，ALS往往在确诊后三到五年内快速发展并导致死亡。ALS不仅折磨着物理学家霍金，还导致了棒球传奇Lou Gehrig的去世。
Gladstone和斯坦福大学的这项研究是神经科学家和遗传学家的合作成果，展示了在ALS等复杂神经退行性疾病研究中跨学科合作的重要性。研究人员发现，在酵母细胞和大鼠神经元中关闭Dbr1基因，能够保护细胞不受TDP-43的毒性影响，而TDP-43蛋白是ALS种的关键蛋白。
“TDP-43基因发生突变会使这种蛋白在细胞中累积，”Gladstone研究所的Robert V. Farese教授介绍道，“随着时间推移，TDP-43在运动神经元中累积达到毒性水平并结合关键性的RNA。现在普遍接受的理论是，这种结合干扰了RNA的正常功能并且损害了细胞的总体健康。结果神经元降解和死亡，导致ALS症状的快速发展。”
人们其实早就知道TDP-43是ALS的病因，但却不能直接使这种蛋白失活，因为TDP-43蛋白是细胞生存所需的重要蛋白。然而这种蛋白过多就会产生毒性，于是研究人员必须利用其他基因来降低毒性蛋白的水平。Dbr1就是这样的一种基因，它所合成的酶在正常情况下负责分解RNA。研究团队发现，如果降低Dbr1的水平使其不能完全分解RNA，这些未处理的RNA就会形成诱饵，结合TDP-43蛋白并安全地将其储存起来，这样就能允许维持神经元健康的RNA继续其正常功能。
在这项研究中首次向人们展示，酵母是研究ALS的优秀模型。酵母中的许多RNA加工基因都与人类中的相似，其中就包括Dbr1。研究人员在酵母和大鼠神经元中发现，Dbr1基因都能够抑制TDP-43的毒性。
“尽管酵母和大鼠之间有几百万年的进化历程，我们还是在这两个模型中发现了同样的结果。”文章作者之一Matthew J Higgins博士说。“研究显示，多余RNA能够诱使TDP-43与之结合，而不去影响细胞生存的关键RNA，使细胞保持健康。”
下一步研究人员将会在动物模型中继续进行这项研究，随后再筛选可能抑制Dbr1的小分子。他们对这项研究非常乐观，相信这些发现会最终为ALS患者带来康复的希望。此外，这项研究还可能产生更深远的影响，因为TDP-43蛋白的毒性累积也出现在额颞叶痴呆等疾病中。（来源：生物通 叶予）
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