近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员何俊团队与澳门大学教授William Chong Hang Chao团队合作，揭示了组蛋白去乙酰化酶Rpd3S核小体去乙酰化和DNA linker收紧的分子机制。相关成果在线发表于Cell Research。
在过去的报道中，Rpd3S被认为不仅可以对所有四个组蛋白尾巴上的特定赖氨酸乙酰基发挥作用，并且能同时稳定核小体的动态变化。然而，Rpd3S多位点、多功能性的特点，目前在机理上并未得到明确的阐释。
研究人员通过生化手段及单颗粒冷冻电镜技术确定了Rpd3S组装模式，并且以多种不同核小体底物模拟Rpd3S去乙酰化过程中的不同状态，成功捕获了Rpd3S在H3K36甲基化依赖的去乙酰化过程中的多个构象，以及与Linker Histone Hho1共存的模式。
该研究提出：Rpd3S通过其Eaf3亚基上的CHD识别H3K36me3，并利用Sin3 basic surface与DNA的静电相互作用作为锚点，以多个不同的模式与核小体底物相结合，来移除不同区域组蛋白尾巴赖氨酸的乙酰基。另外，Rpd3S完成去乙酰化功能伴随着双侧DNA linker α角度的减小，提示Rpd3S不但可以擦除带负电的乙酰基团，同时也可能以与DNA linker直接作用的方式来收紧DNA并帮助压缩染色质；而与Hho1的共存模式进一步提示了去乙酰化复合物与连接组蛋协同凝缩染色质的可能性。
该研究还提出了Rpd3S在不同H3K36me3和DNA linker协作的条件下多个全新的结合模型，发现Rpd3S复合物各亚基的组装模式以及识别核小体底物的关键氨基酸位点，揭示了Rpd3S通过调整与核小体的相对位置实现对不同组蛋白去乙酰化的分子机制；同时发现了Rpd3S完成去乙酰化与Hho1发生时空伴随，可能是Rpd3S去乙酰化后移向+1核小体与Hho1协同参与组装和压缩染色质并进一步沉默基因转录。
相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00869-1
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