樊嘉等九位专家共议“癌症研究的下一个问题”

·学术研究人员有必要开展与“新抗原导向疗法+免疫增敏治疗”相关的临床试验，以证实其疗效并确定这些免疫干预措施的具体贡献。此外，多新型抗癌疗法均可能在治疗期间或患者生存期间带来心血管不良反应，还有罕见肿瘤等问题，这些都值得不断探索。

近日，《细胞》（Cell）杂志刊登了题为《The next big questions in cancer research》的论文，文中，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉等九位全球权威专家阐述了他们所认为的未来几年肿瘤治疗中最值得优先解决的问题。

樊嘉认为，在癌症治疗领域，免疫治疗存在多方面、高度个性化的耐药机制，而利用癌细胞固有的非自身特性（如新抗原）来增强特异性免疫反应或能有助于克服耐药性。学术研究人员有必要开展与“新抗原导向疗法+免疫增敏治疗”相关的临床试验，以证实其疗效并确定这些免疫干预措施的具体贡献。

同时，癌症治疗领域也需要不断拓展。美国博德（Broad）研究所、丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的William R. Sellers教授表示，据估计，罕见肿瘤负担约占所有癌症诊断病例的20%-24%。目前，人们在了解罕见肿瘤、研发罕见肿瘤治疗方法方面仍面临着巨大的挑战，存在着病例报告互相孤立、新疗法临床试验进展困难、临床前研究受到限制等问题。“需要指出的是，许多罕见肿瘤都具有相对简单的基因组特征，这意味着新的治疗方法的面世可能会为患者带来显著的长期影响。”William R. Sellers说道。

免疫疗法的差异性以及新抗原治疗值得关注

澳大利亚彼得麦卡伦癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的Sherene Loi在文中表示，目前PD-1/PD-L1（一种癌症治疗靶点）单抗已成为早期三阴性乳腺癌患者的常规治疗手段，但近期团队在小鼠模型中发现，该类药物可能导致女性癌症患者过早绝经、不孕。免疫检查点抑制剂可增加卵巢内免疫细胞浸润，以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，从而导致卵母细胞储备减少。如果这一发现在人类中得到验证，这将会对育龄女性造成巨大影响。然而，“令人惊讶的是，在Ⅲ期临床研究或常规处方中，我们很少有人会去专门评估新药对长期生殖或生育造成的影响。”

因此，Sherene Loi认为，对于不同性别，或不同组织学特征的患者而言，他们免疫相关不良事件、免疫应答水平是否存在差异仍有待充分阐明。此外，无论是癌症的发病率、预后还是治疗反应都存在性别差异，但其潜在的分子机制仍远未明了。因此，未来临床试验或标志物相关研究或应考虑，将药物（尤其是免疫检查点抑制剂）的性别特异性短期/长期疗效数据纳入分析。随着免疫靶向药物治疗下癌症幸存者的数量持续上升，这些问题将变得越来越重要。

在免疫治疗新疗法方面，新抗原已逐渐受到关注。据悉，新抗原 （Neoantigens） 是肿瘤细胞因各种肿瘤特异性改变而产生的新形成的抗原，如基因组突变、RNA剪接失调、翻译后修饰紊乱和整合的病毒开放读码框架等。它被认为是非自我的，并引发不受中枢和外周耐受影响的免疫反应。

樊嘉认为，在癌症治疗领域，免疫疗法（包括检查点抑制剂）的面世，为癌症患者带来了新的治疗希望，但是只有少部分患者接受免疫疗法有效。免疫治疗存在多方面、高度个性化的耐药机制，而利用癌细胞固有的非自身特性（如新抗原）来增强特异性免疫反应或能有助于克服耐药性。

新抗原来源于但不限于癌细胞内在改变，如SNV（单核苷酸变异）、Indels（插入缺失标记，指的是两种亲本中在全基因组中的差异）、融合和剪接变异体，是目前产生抗肿瘤免疫反应最有前景的靶标。新抗原疫苗接种（如mRNA或多肽递送）和工程化T细胞输注（如KRASG12D TCR-T）可以刺激和扩增新抗原特异性T细胞，并最终导致识别和杀伤新抗原呈递的癌细胞。同样，通过联合适当的免疫刺激或非免疫策略（如放疗、化疗或溶瘤病毒治疗）诱导免疫原性细胞死亡、产生原位疫苗新表位扩散，或有望增强患者的总体缓解率。

此前，有关新抗原的研究已有不少。2023年1月，四川大学华西医院黄灿华教授等发表相关研究，介绍了新抗原的表征和临床转化潜力。研究认为，与其他类型的肿瘤抗原（如睾丸癌抗原CTA、肿瘤相关抗原TAAs）相比，新抗原具有独特的肿瘤特异性，和在正常组织中缺失的明显优势，可以作为癌症免疫疗法的新兴靶标，在肿瘤疫苗、青蒿素综合疗法、基于抗体的疗法，以及免疫检查点阻断疗法中发挥潜在作用。

樊嘉在文中写道，学术研究人员有必要开展与“新抗原导向疗法+免疫增敏治疗”相关的临床试验，以证实其疗效并确定这些免疫干预措施的具体贡献。

探索更广阔的肿瘤治疗领域

在其他肿瘤治疗方面，美国加利福尼亚大学旧金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的Javid Moslehi教授认为，许多新型抗癌疗法均可能在治疗期间或患者生存期间带来心血管不良反应。例如，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能发生暴发性心肌炎。目前Javid Moslehi团队创建了临床前模型，并证实免疫检查点对心脏产生了以前未被人们重视的作用。此外，团队利用阿巴西普（一种通过重组脱氧核糖核酸技术产生的合成蛋白质，属于生物制剂）挽救了小鼠相关疾病表型，并通过早期临床数据提示了心肌炎的有效治疗策略。

对于罕见肿瘤，William R. Sellers表示，据估计，罕见肿瘤负担约占所有癌症诊断病例的20%-24%。目前，人们在了解罕见肿瘤、研发罕见肿瘤治疗方法方面仍面临着巨大的挑战。首先，不同地区和医疗中心对患者、患者样本和患者结局数据的访问途径各不相同，这导致了病例报告互相孤立，阻碍了临床医生对罕见肿瘤以及不同方法疗效的了解。其次，目前针对罕见肿瘤开展及时和稳健的新疗法临床试验存在很大困难。最后，罕见肿瘤的临床前研究严重受到限制，这包括：缺乏合适的癌细胞系、类器官或原代来源的异种移植模型，这些因素使得发现新的靶标或验证治疗假设极具挑战性。“需要指出的是，许多罕见肿瘤都具有相对简单的基因组特征，这意味着新的治疗方法的面世可能会为患者带来显著的长期影响。”William R. Sellers说道。

（原标题：樊嘉院士等九位全球专家《细胞》撰文共议“癌症研究的下一个问题”）