荧光显微镜下的小鼠精子，CatSper分布于红色区段。 西湖大学供图
CatSper整体冷冻电镜结构 西湖大学供图
7月5日，西湖大学 学院、西湖实验室吴建平团队在《自然》在线发表题为《一个哺乳动物精子阳离子通道复合物的结构》的最新研究结果，报道了受精过程中关键离子通道复合体CatSper的高分辨率三维结构。这是在全球首次揭示这一超级复合物的样貌，并且鉴定出多个以前从未发现的成分，统称为“CatSper通道体”（CatSpermasome）。
CatSper全称The cation channel of sperm，是一种分布于精子上的阳离子通道复合物，也是目前公认的精子细胞膜上最重要的钙离子通道。CatSper一直以来成为了治疗男性不育以及开发新型非激素类避孕药的重要靶点，解析其高分辨率三维结构具有十分重要的科学和应用意义。
然而，过去20年来，尽管国内外有众多课题组聚焦于CatSper的结构研究，但进展极其有限。
“离子通道通常由一个核心组成成分负责运输离子，稍复杂的通道会有一些辅助性组成成分，我以前研究过的通道最多有5个组成部分。”吴建平说，“但CatSper非常独特，它陆续被发现的组成部分就有10个，是目前已知成分最复杂的离子通道，研究它的结构具有很大的难度。此前10个已知组成部分均无结构信息被报道。”
传统结构生物学在研究一个蛋白质时，主要做法是将它的基因导入细胞内，在细胞内表达出这个蛋白质。但对于CatSper，由于其组成的复杂性，细胞表达的方法充满挑战。
在经历了前期的失败后，吴建平团队意识到CatSper可能还存在更多潜在有效成分，它们的缺失导致无法获得完整的CatSper蛋白。课题组另辟蹊径，转而从精子细胞本身着手，通过方法的不断摸索和优化，最终成功纯化了鼠源CatSper复合体蛋白。
“相当于传统的方法是利用细胞复制CatSper，而我们是直接从小鼠精子上去取现成的CatSper。”吴建平说。
之后，依托西湖大学冷冻电镜平台，他们利用单颗粒三维重构技术解析了其分辨率为2.9 ?的三维结构，CatSper的真面目终于呈现在眼前——结构表明，这实际上是一个拥有至少14个组成部分的超级复合物，吴建平团队将其命名为CatSper通道体（CatSpermasome）。
高清电镜三维重构图显示，CatSper通道体的组成部分交叠环绕，像一个水母，有个大大的“脑袋”露在精子细胞膜外面，拦腰部分插入在细胞膜中间，还有几条细细的“腿”深入细胞里面。
更重要的是，研究团队发现CatSper通道体的全新功能成分中，有一个为主要协助转运蛋白家族成员。
传统观念认为，离子通道负责离子的运输，转运蛋白负责小分子的转运，二者虽同属细胞膜蛋白，但互不相干。而CatSper通道体却同时包含了通道蛋白和转运蛋白。这不仅刷新了人们对于CatSper组成的认识，也颠覆了对于离子通道和转运蛋白在细胞中各自为战的传统观念。
该工作首次揭示了CatSper通道体独特的组装方式，为理解其功能调控、离子运输等过程提供了深入的机理解释，并为后续基于CatSper通道体结构的不育症相关药物和非激素类避孕药物开发奠定了重要基础。
结构生物学家、西湖大学校长施一公评价道：“这是一个充分彰显结构生物学魅力的突破性进展。由于这一进展，人类第一次看到了CatSper这样一个在哺乳动物受精过程中起到关键作用的钙离子通道复合物的全貌，更重要的是发现了新的蛋白组分，提出了Catspermasome的概念，必将极大促进对其功能的研究。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03742-6
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