肾透明细胞癌免疫“逃逸”示意图

复旦大学基础医学院教授徐洁杰与复旦大学附属中山医院教授郭剑明合作团队，对293例符合入组标准的患者进行回顾性研究发现，体内CXCL13蛋白和CD8蛋白的双阳性T细胞，是肾透明细胞癌免疫逃逸的关键性“元凶”，“双阳性”标记可作为判断肾透明细胞肿瘤患者生存期长短的新标志，CXCL13蛋白也可作为潜在免疫治疗靶标和个体化用药的指导因子。研究为肾透明细胞癌患者预后预测模型的改良以及免疫治疗的个体化选择提供了新方向。2月16日，该成果发表于《肿瘤免疫治疗杂志》。

郭剑明介绍，成人肾恶性肿瘤病理类型丰富，但以肾透明细胞癌最为常见，占其75%。该疾病早期往往隐藏很深，直至出现无痛血尿并伴随腰痛、肿块、全身乏力等症状后才显现其狰狞的面目，因其对放化疗均不敏感，故预后很差。

徐洁杰说，目前免疫治疗已成为治疗晚期肿瘤的重要手段，但研究表明仅40%的患者对免疫治疗反应敏感，对大部分患者不敏感性的原因究竟是什么？

在这项研究中，该研究团队发现CD8蛋白阳性T细胞作为杀伤肿瘤的“先锋”和“主力军”，在消灭肿瘤中发挥着重要的积极作用，高浸润CD8蛋白阳性T细胞往往预示着患者有良好的生存结局。但研究团队发现，不同于大部分实体肿瘤，肾透明细胞肿瘤中CD8蛋白阳性T细胞高浸润却不能区分预后，甚至出现患者预后较差的结果。难道是其中浸润的CD8蛋白阳性T细胞发生了“叛变”？

为了深入探究这一问题，研究人员将目光聚焦到肾透明细胞肿瘤免疫微环境，着重寻找内部浸润的CD8蛋白阳性T细胞的具体表型特征，及其与整体微环境免疫谱偏移之间的联系。

研究人发现，原来肾透明细胞肿瘤中浸润的CD8蛋白阳性T细胞中有一部分会出现CXCL13蛋白这一趋化因子，如果CXCL13蛋白和CD8蛋白双阳性T细胞这一亚群高表达，就会使“免疫刹车（逃逸） ”，即这一群“叛变者”的高度浸润预示着更差的预后。后来研究团队通过免疫组化、流式检测、生信分析等组合手段对肾透明细胞肿瘤微环境免疫谱进行研究后发现，CXCL13蛋白和CD8蛋白T细胞“双阳性”与趋向于“投降”肿瘤的整体免疫微环境相关。多种促进肿瘤进展的“已叛变”免疫细胞与CXCL13蛋白和CD8蛋白双阳性T细胞“臭味相投”。CXCL13、CD8蛋白双阳性T细胞很可能就是这种免疫抑制微环境下的产物，并与该微环境内的组成部分互相影响和联系。

“这项研究为肾透明细胞癌患者预后预测模型的改良以及免疫治疗的个体化选择提供了新方向。”徐洁杰表示，但在引发肾透明细胞癌免疫逃逸过程中，具体有哪些细胞、因子和通路在发挥关键作用，如何结合免疫治疗使CXCL13蛋白和CD8蛋白双阳性T细胞重新履行抗肿瘤免疫反应的“职责”，还在进一步探究中。

相关论文信息： https://jitc.bmj.com/content/9/2/e001823