高清解码灵长类大脑三维基因组图谱

感觉、知觉、注意力、记忆、理解、语言和思维等大脑的认知功能，赋予人类智慧和创造力。了解人类大脑进化的调控机制就是发现人类大脑在遗传调控上与其他物种的差别，而这种差别是导致人类与众不同的脑结构以及人类智力起源的关键因素。

来自中国科学院昆明动物研究所、北京大学 院、中国科学院数学与系统科学研究院的研究人员通过3年多的合作，构建了灵长类迄今最高分辨率的大脑三维（3D）基因组图谱，揭示了三维基因组参与人类大脑发育的进化机制。相关研究成果1月27日在线发表于《细胞》。

学科交叉

物种间的基因存在数以百万计的序列差异，而其中只有少数的关键差异才具有重要的功能效应，如何将基因组中的关键序列差异与脑发育的调控改变之间建立因果联系，并解析其中的分子调控机制是颇具挑战的课题。

灵长类动物作为生物学和医学研究模型已有近百年的历史。昆明动物所研究员宿兵团队长期从事灵长类比较基因组学和人类进化遗传机制的研究，猕猴与人类具有较近的亲缘关系，在人类大脑的起源、发育机制和脑疾病的研究中，猕猴是最理想的动物模型。

“包括猕猴、人类在内的哺乳动物基因组通常长约2米，却折叠在仅有10微米的细胞核中。”宿兵向《中国科学报》介绍，“基因组在细胞核的三维空间中是有序折叠的，这样的有序折叠对发育过程中细胞的增殖和有序分化是至关重要的。”

全基因组染色质空间构象捕获（以下简称Hi-C）等最新高通量组学技术的开发，为精细解析大脑发育过程中基因组的三维组织方式和分子调控机制提供了有力的工具。如何将多组学的数据进行整合分析，发现人类特异的调控元件和调控网络？

宿兵说：“我们通过进化遗传学、生物信息学和数学学科的交叉合作，开展跨物种脑发育3D基因组的研究，解决了这一难题。”

在研究过程中，宿兵团队主要承担胎猴多组学数据的采集以及功能验证实验，北京大学 院研究员李程团队主要承担多组学数据的主要分析工作，中科院数学与系统科学研究院研究员张世华团队主要承担基因组结构变异部分的数据分析。

首创工作

谈及该项研究的主要创新点，宿兵表示首先合作团队利用Hi-C技术，构建了中国猕猴胎脑神经发育高峰期的高分辨3D基因组图谱。“这是目前包括人类在内的灵长类大脑分辨率最高的3D基因组图谱，达到了1.5kb的分辨率，可以高精度地解析脑发育中基因组的空间组织方式。”

猕猴胎脑发育的染色质精细空间长什么样？基因组在大脑发育中发挥重要作用的调控元件有哪些？综合猕猴胎脑的多组学图谱数据，研究人员做了很多首发的原创性质工作，鉴定了包括染色质区室、染色质拓扑结构域（TAD）以及染色质环（Loop）等不同尺度的染色质构象。

整合已发表的公共数据之外，研究人员进行了跨物种（人类、猕猴和小鼠）3D基因组的比较，发现数量众多的人类特异染色质结构的基因组位点，包括499个人类特异染色质拓扑结构域（TADs）和1266个人类特异的染色质环（Loops）。

宿兵说：“这些人类特异的染色质环内部的调控模式，提示大脑发育在人类祖先中进化出了更为精细的转录调控网络。”

此外，通过整合分析人脑发育的单细胞表达谱数据，研究人员发现这些人类特异的染色质环（Loops）调控的基因在胎脑的SP（subplate）层显著表达，由此推测人类特异的染色质环（Loops）对SP层的人类特异发育模式可能发挥重要作用。

胎脑SP层是脑发育早期神经环路及神经可塑性形成的重要脑层，在人类进化过程中SP层出现了显著的扩张，其厚度可以达到皮层厚度的4倍左右。但由于在胎儿出生以后，该脑层逐渐消失，人们对其形成机制和功能了解较少。

宿兵解释道，我们的研究是自1974年SP神经元被发现以来，首次从遗传学层面证实SP神经元基因表达调控的变化对人类大脑发育的重要作用。

由点到面

早在2004年，宿兵团队通过对人类大脑发育关键基因MCPH1的分子进化研究，首次发现该基因的蛋白序列在人类起源中发生了多个位点的人类特有变异。

随后，团队对转基因猴的认知能力进行了检测，发现与野生型对照猴相比转基因猴的工作记忆能力明显提高，说明大脑发育的延缓对转基因猴的智力提升可能是有益的，类似于人类大脑发育的幼态持续现象。

宿兵告诉《中国科学报》：“幼态持续是人类进化中发生的独特现象，在大脑的发育中体现最为明显，为大脑神经网络的可塑性提供了更长的时间窗口，是人类智力形成的关键因素。”

“现在是前期研究的扩展，即在三维基因组水平揭示人类大脑发育的特异调控元件。”宿兵表示，“如果说前期的研究是一个点，那么现在的研究则是一个面，有助于更全面解析人类幼态持续在脑发育中的调控元件和调控网络。”

未来，宿兵还将带领团队继续探索人类起源与进化的遗传机制，进一步解析SP层对人类大脑发育的作用。“大脑的进化发育（Evo-Devo）研究也是解析人类大脑起源遗传机制重要视角。”宿兵希望团队可以研究更多的大脑发育关键节点以及在进化上跨度更大的物种（原始脊椎动物等），以了解动物在进化过程中如何从小而简单的大脑逐步变成大且复杂的大脑。