中山大学附属第一医院神经外科教授张弩团队依托于该院精准医学研究院实验平台，揭示了胆固醇调控SMO激活机制，并促进胶质瘤干细胞的体内成瘤能力。相关研究近日在线发表于《基因生物学》。
Hedgehog信号通路是正常发育过程中的必不可少的分子通路，但是成人中Hedgehog信号通路的持续过度激活却导致多种肿瘤的发生进展，包括胶质瘤。Hedgehog通路在静息状态下，SMO持续受到PTCH的抑制；当HH配体结合PTCH时，SMO受到的抑制被解除，进一步激活下游转录因子Gli，调控靶基因表达。胆固醇的结合与修饰对SMO的激活是必须，但是胆固醇调控SMO激活的具体机制仍不清楚。
为了进一步研究这条通路，张弩团队通过12对胶质瘤癌和癌旁样本环状RNA测序，锁定一个高丰度的、在胶质瘤中显著高表达、且由Hedgehog信号通路主要成员SMO基因所形成的环状基因Circ-SMO。进一步研究证实，Circ-SMO编码一个全新的蛋白，命名为SMO-193a.a.。SMO-193a.a.参与了胶质瘤干细胞自我更新和干性维持，并促进胶质瘤干细胞的体内成瘤能力。
研究人员通过转录组测序和分子生物学研究发现，SMO-193a.a.结合SMO母蛋白的N端，作为胆固醇的“搬运工”，通过运输胆固醇实现对SMO的激活，且SMO-193a.a.上游调控分子FUS能被shh/Gli1转录激活，从而形成Shh/Gli1/FUS/SMO-193a.a.正反馈的激活环路。SMO-193a.a.在胶质瘤患者中高表达并提示更差的预后，具有作为新的胶质瘤诊断治疗靶点的潜能。
据了解，张弩长期致力于研究由传统“非编码RNA”（例如环状RNA、uORF等）翻译全新多肽或蛋白在中枢神经系统肿瘤的致病机理中的功能，在该领域发表多篇高水平文章，曾获得多项科研基金和荣誉称号。
相关论文信息：https://doi.org/10.1186/s13059-020-02250-6
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