重视肠道微生态平衡 提升抗新冠病毒免疫力

目前，新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎病例临床表现为发热、乏力，并出现急性呼吸窘迫综合征（ARD-S）。南京医科大学基础医学院病原生物系、公共卫生学院微生物与感染学系教授刘星吟及其团队成员米凯、许玉宇、柳枝等人在系统总结国内外在病毒感染与菌群方面的研究进展的基础上建议，临床上密切关注新冠感染肺炎病人肠道微生态失衡情况，严格循证，遵守伦理，重视未感染人群的肠道微生态健康，将有助于新冠感染肺炎病人的康复并降低健康人的感染率。

《中国科学报》：为何肠道微生态平衡会影响2019-nCoV感染患者的免疫力？

刘星吟：新型冠状病毒是正义单链RNA病毒。目前的研究表明，该病毒通过刺突(spike)蛋白与人体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，进而侵入人体细胞，在人体细胞内完成病毒的复制，并进一步诱发人体免疫反应，引发后续呼吸系统症状。

ACE2不仅在肺部组织表达，在肠道上皮也有分布，我们怀疑新型冠状病毒是不是也可以攻击肠道上皮细胞，目前的证据是支持这一推断的。有文献报道ACE2蛋白在肠道里能通过与氨基酸转运蛋白结合的方式，调控肠道对营养物质的吸收，由此，提示我们新型冠状病毒感染可能不仅仅侵犯宿主肺部组织，而且还可能通过与肠道上皮的ACE2结合干扰人体对蛋白营养物质的吸收，引起消化道不适等症状。

以《新英格兰医学杂志》报道的美国首例新型冠状病毒感染肺炎确诊病例为例，患者在住院期间，出现恶心、腹泻和腹部不适。在患者腹泻的粪便样本中，新型冠状病毒核酸检测结果阳性，即在患者消化道内存在复制的新型冠状病毒。目前深圳部分确诊患者粪便中也检测出新型冠状病毒阳性，这进一步提示粪便中可能有活病毒存在，新型冠状病毒可能存在通过粪口途径传播疾病的风险。事实上，SARS冠状病毒同样以人体ACE2作为受体，2003年约有25%的SARS患者出现腹泻等消化系统症状。

另一方面人体肠道微生物组是一个高度动态、深受环境因素并与人体自身的生理状互动的微生态系统。我们注意到从目前收治的病例情况看，死亡病例多见于患有基础病的中老年人。随着年龄的增加，在老年人肠道中，产短链脂肪酸的双岐杆菌、罗斯氏菌和粪杆菌等细菌会减少，而耐氧菌和致病菌会增加。这些变化会导致菌群紊乱，并于多种老年性疾病的高度相关，如高血压，糖尿病，心血管等疾病。而肠道是机体最大的代谢器官和免疫器官，以往的文献是支持菌群的紊乱会加剧老人肠黏膜免疫的功能降低。

综合以上两方面，我们认为个体肠道微生态的状况会影响2019-nCoV感染患者的免疫力。

《中国科学报》：肠道微生态平衡与肺部又有哪些关联？

刘星吟：近年来大量研究发现，虽然肠道菌群分布在肠道中，但对远端器官如大脑、肺肝等都有着重要影响，其中肠肺轴日益受到关注。肠道微生态的稳定，即肠道菌群的健康和完整性对于维持肺部的健康有重要作用。肠道菌群能通过肠-肺轴参与调控肺部多种疾病，包括病毒性肺炎、哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等。

大量的研究报道表明，维持正常的肠肺轴交流将有利于缓解肺部疾病。如有研究发现，对小鼠施加高膳食纤维饮食，可增加体内肠道微生物代谢的短链脂肪酸水平，从而降低呼吸道合胞病毒感染导致的肺部损伤；而接受抗生素处理的小鼠，由于抗生素破化了体内的肠道微生态平衡，其体重降低加剧，肺部病毒载量、巨噬细胞以及淋巴细胞数量增加。此外，动物实验的研究表明口服益生菌及其制剂或可抑制肺部疾病的发生发展。

《中国科学报》：肠肺轴可能的工作机制是什么样的？

刘星吟：目前按已有的文献总结肠—肺交流至少包括五条途径：第一，肠道微生物发酵膳食纤维以及淀粉产生的丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸，能通过血液循环进入到肺部组织；第二，未被代谢的短链脂肪酸能进入外周血液循环系统和骨髓进一步影响其免疫细胞的发育；第三，骨髓来源的免疫细胞在远端身体部位如肺组织引发免疫反应；第四，肠道的免疫细胞如命名为IC2s，ILC3和TH17L还可以过血液循环直接从肠道迁移到呼吸道影响呼吸系统的免疫活动；第五，微生物代谢产物脱氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型干扰素(IFN)反应来保护宿主免受流感病毒感染。

除了短链脂肪酸、脱氨基酪氨酸外，已知有免疫调节作用的肠道微生物代谢产物还包括吲哚衍生物的产物，膳食色氨酸代谢产物，烟碱，多胺，尿黄素和丙酮酸等。

《中国科学报》：如何维持肠道微生态平衡，增强机体自身抵抗病毒的能力呢？

刘星吟：1月28日，国家卫健委医政医管局官网发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）解读》一文，已提及微生态治疗相关内容。2016年李兰娟院士团队发现，对H7N9感染的病人辅助实施微生态制剂的治疗，能有效的防止H7N9病毒导致的微生态失衡的继发的细菌感染。

除了调整饮食结构，保持健康的饮食习惯以外，适当的增加富含膳食纤维的食物如杂粮、粗粮、菌菇类食物、红薯、山芋、玉米粉、荞麦、燕麦粉等的摄入，可以促进有益菌的生长，抑制条件致病菌的繁殖，还可按医生建议，适当补充益生菌/益生元制品巩固微生态平衡， 从而提高机体自身的免疫力。当前也有报道发现某些中药可能有利于新型冠状病毒感染的病人恢复健康，我们推测很可能部分原因是中药的某些活性成分巩固了肠道微生态平衡，通过肠-肺轴提高了机体自身的免疫力。