进食后胰岛素和葡萄糖通过mTORC1-USP20-HMGCR通路上调胆固醇合成

11月11日，武汉大学 学院教授宋保亮课题组在《自然》上发表论文《进食通过mTORC1-USP20-HMGCR通路诱导胆固醇合成》，揭示了进食诱导胆固醇合成增加的调控机制。这项研究有助于认识人体胆固醇代谢的规律，并为治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝和糖尿病等代谢性疾病奠定基础。

胆固醇是细胞膜的关键组成成分，但浓度过高容易导致心脑血管疾病。人体可以从肉、蛋等食物中摄取胆固醇，然而，在以碳水化合物为主要食物的情况下，胆固醇主要依赖自身合成。胆固醇合成需要消耗很多营养与能量，因此经过长期进化，哺乳动物只在进食后才明显上调胆固醇合成，而在饥饿状态下则抑制合成，这其中的调控机制一直不为人知。

宋保亮课题组研究发现，胆固醇合成途径中的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）在进食后显著上调。他们利用巧妙设计的体外生化实验结合表达筛选和动物模型，证明进食后升高的葡萄糖和胰岛素导致USP20蛋白磷酸化修饰，后者稳定HMGCR，促使机体将吸收的营养物质转变为胆固醇，供生命活动所必需。

随后，研究人员发现，在长期高糖高脂饮食条件下，抑制USP20活性，可以显著降低胆固醇、甘油三酯水平，减轻体重、降低体脂及提高胰岛素敏感性；抑制USP20后还会引起琥珀酸增多，增加产热。而这些代谢指标的改善均有助于治疗相关代谢性疾病。

据悉，武汉大学 学院博士研究生芦小艺、副教授史熊杰、博士研究生胡傲和王菊琼为论文共同第一作者，宋保亮为通讯作者。武汉大学 学院博士研究生丁一、博士蒋威、博士研究生孙铭、副教授赵晓璐和罗婕，以及上海科技大学戚炜教授为共同作者。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2928-y