图为叶定伟（右）正在进行手术

“由于人口基数大和老龄化趋势明显，我国前列腺癌的年死亡人数接近5.2万人，为美国前列腺癌的年死亡人数的两倍。因此，如何降低我国前列腺癌死亡率是迫在眉睫的问题。”前不久，复旦大学附属肿瘤医院泌尿男生殖系统肿瘤多学科综合诊治团队首席专家叶定伟在接受《中国科学报》采访时表示，前列腺癌是我国男性发病率位列第六的恶性肿瘤，也是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤。

可喜的是，近日，叶定伟研究团队首次揭示了中国前列腺癌患者DNA修复相关基因胚系变异特征，填补了我国在高致死性前列腺癌研究领域的空白，为精准治疗高致死性前列腺癌提供了有力条件。相关研究成果近日发表于《欧洲泌尿外科学》。

个体差异性大

“与其他恶性实体肿瘤相比，前列腺癌具有巨大的个体差异。”叶定伟告诉记者，尽管大多数前列腺癌“相对温和”，但是其中也潜藏着一部分凶猛类型。

既往研究表明，携带胚系DNA修复基因致病突变的前列腺癌恶性程度高，且对现行治疗方法反应不佳，致死率高，这种类型被称为高致死性前列腺癌。而对该类型前列腺癌的攻关，势必会有利于降低前列腺癌的整体死亡率。

随着肿瘤学领域中TOPARP-A、TRITON2以及TOPARP-B等多项研究结果公布，业内专家证实了高致死性前列腺癌患者也可从针对性的靶向治疗获益。

但遗憾的是，我国在该领域的研究相对滞后。目前，我国前列腺癌患者基因变异特征，特别是最受关注的DNA修复相关基因胚系变异比例以及其与西方患者差异的研究长期处于空白阶段。

为了突破这项瓶颈，叶定伟研究团队近年来基于大样本中国前列腺癌人群，绘制出了中国前列腺癌患者胚系DNA修复基因突变谱。研究人员发现，中国转移性前列腺癌患者中胚系DNA修复基因突变率为12%，早期局限性前列腺癌患者中胚系DNA修复基因突变率为8.1%。此外，该研究还证实，虽然中西方前列腺癌发病率差异较大，但我国患者中胚系DNA修复基因突变的高致死性前列腺癌比例则与欧美人群相仿。

防治须从精准入手

“这项研究结果对于中国前列腺癌的精准防治策略有重要指导意义。”叶定伟表示，胚系DNA修复基因突变是可遗传的突变，可导致发生前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的风险增加。因此，明确中国前列腺癌患者胚系DNA修复基因突变谱并准确识别突变携带者，对建立家庭的预防策略、早诊早治，防治前列腺癌以及相关恶性肿瘤有重要意义。

另一方面，通过早期识别，有助于找到疾病“发展凶猛”的突变携带者，并且可以有机会参加PARP抑制剂、免疫治疗等多项个体定制的临床试验，让每个高度恶性的患者从初诊即获得最佳的精准治疗，而不是在“标准方案”治疗下等待疾病的进展。

随着第二代测序技术（NGS）在前列腺癌诊疗中愈加广泛地应用，前列腺癌精准诊治策略已使越来越多的患者受益。已有的研究已表明，对于同源重组修复缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，可从奥拉帕利和铂类化疗药物中获益；针对免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体，未经筛选的前列腺癌患者受益有限，然而错配修复缺陷及高度微卫星不稳定型前列腺癌患者则可接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗。

除提示药物敏感性，NGS基因检测对于驱动基因突变患者发病风险的预估也有重要作用。如何利用NGS精准定位可使前列腺癌患者获益的同时避免过度检测，以及针对突变基因进行解读提供后续诊疗建议，进而为中国前列腺癌患者制定个体化的治疗方案，这是每位临床医师面临的重要问题。

精准诊治模式有待推广

为此，2018年，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组组织专家撰写了《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》，以规范并促进NGS基因检测在前列腺癌诊疗中的应用。

“除大量的科学研究，我们还需要大量的临床时间来将前列腺癌精准治疗策略落到实处。”叶定伟强调。

据悉，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科精准医学门诊去年已经正式开诊。至此，泌尿肿瘤的精准医学模式正式与患者“面对面”：每个星期五的上午，复旦大学附属肿瘤医院泌尿肿瘤多学科团队的多名资深肿瘤遗传咨询师，面向所有泌尿肿瘤患者或者对遗传性泌尿系统肿瘤有疑问的患者、家属，提供泌尿肿瘤相关的精准治疗和遗传咨询。

“本次有关中国前列腺癌患者DNA修复相关基因胚系变异特征的最新研究，既是对于《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》的最佳实践，也是精准医学门诊工作的升华。”叶定伟说，“前列腺癌精准诊治模式的推广需要全国各地泌尿外科领域专家的共同参与，我们也致力于将该模式变得可推广、可复制，让每位前列腺癌患者都能享受到精准化的健康管理与医疗服务。”（张思玮  黄辛）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.06.004