人类的恶性肿瘤依据病理学分为癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等类型，胃肠道间质瘤是最常见的肉瘤。早期的胃肠道间质瘤属于良性肿瘤，但有部分会进展成为致命的恶性肿瘤，是什么力量让它们走上“不归路”的？
中国科学院上海营养与健康研究所—长征医院联合转化医学中心王跃祥研究团队解答了这个问题，在国际上首次解析了胃肠道间质瘤恶性进展新机制，鉴定出位于22号染色体的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制，提供了区分间质瘤恶性程度的分子标记物，为间质瘤的精准治疗提供了实验依据。该研究成果于北京时间10月22日凌晨发表于美国《国家科学院院刊》。
王跃祥表示，每一类型肿瘤都有其特定的癌症基因。胃肠道间质瘤主要癌症基因是一个名为KIT的癌基因。早期间质瘤已经含有KIT基因的突变, 提示从早期间质瘤进展为晚期使人致死的间质瘤需要KIT癌基因以外的分子机制。
研究人员在优化新型驱动基因发现的基础上，从生物学角度，建立了一套胃肠道间质瘤驱动基因的研究体系。首次发现了间质瘤中位于22号染色体的新型抑癌基因DEPDC5，证明其编码蛋白DEPDC5能抑制间质瘤细胞增殖和生长。这个蛋白正常发挥功能时，可以阻止间质瘤的生长。但是，当这一蛋白由于其编码基因突变而处于失活状态、且间质瘤恶性程度越高时，该蛋白表达量越低。研究表明，DEPDC5蛋白的失活会促进间质瘤的恶性进展。
“学术界20年前就推测胃肠道间质瘤22号染色体存在抑瘤基因，今天我们终于找到了这个肿瘤基因。”王跃祥进一步解释，“早期间质瘤体积小，生长能力有限，原因之一是DEPDC5起抑癌功能，一旦DEPDC5失活（主要原因是基因突变），间质瘤増殖能力就增强，推动其向恶性方向发展。遗憾的是，16.4%的胃肠道间质瘤患者都属于这种情况。”
据介绍，临床中，治疗胃肠道间质瘤的一线药物是靶向作用于其癌基因KIT的格列卫 （伊马替尼），格列卫显著延长了晚期间质瘤患者的生存期，但在临床经常发现其对间质瘤的治疗效果存在个体差异。
为了进一步解析其背后的分子机制，王跃祥团队经过大量的研究工作，发现DEPDC5蛋白的失活会降低格列卫对间质瘤的治疗效果。为了让格列卫对DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的疗效，团队进一步研究发现，另一种药物依维莫司具有和DEPDC5蛋白类似的功能，且能够弥补DEPDC5蛋白失活的缺陷。研究表明，依维莫司和格列卫“双管齐下”，对间质瘤的抑制具有显著的协同作用，能产生“1+1>2”的效果。
“对于DEPDC5失活的间质瘤，单用格列卫效果有限。服用依维莫司或回补DEPDC5，能抑制肿瘤细胞的生长，如果联用格列卫，效果显著增强。” 王跃祥说。
专家认为，此项研究对晚期间质瘤的治疗和有效预防、延缓间质瘤的进展意义重大；为DEPDC5失活的间质瘤患者带来了福音，为未来的临床应用奠定了理论基础。
相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.1914542116
