基因疗法瞄准胎儿致命疾病

有望使某些遗传病损伤最小化

美国政府去年曾考虑是否批准一种预防视网膜细胞退化的基因疗法。图片来源：P. Motta/Dept. of Anatomy/University “La Sapienza”, Rome/SPL

一项在胚胎小鼠中开展的研究表明，在子宫内实施的基因疗法可被用于治疗一种致命的遗传性疾病。

相关结果或许为日益流行的产前基因疗法这一概念增加了更多证据。该疗法被视为一种令某些遗传性疾病造成的损伤最小化的方法。

去年，美国食品和药物管理局批准了针对成人和儿童的首个基因疗法。放眼全球，更多疗法正在涌现。

最新研究首席作者Simon Waddington介绍说，当讨论利用基因疗法治疗胎儿时，他曾遇到别人震惊而愤怒的眼神。“事实上，我不得不放弃告诉人们胎儿基因疗法是个好主意。”在英国伦敦大学学院研究基因疗法的Waddington表示，“现在，人们经常问我，‘你知道什么是好主意吗？胎儿基因疗法。’”

这项日前发表于《自然—医学》杂志的小鼠研究，利用产前基因疗法治疗了急性神经病理戈谢病。该疾病由一个被称为GBA的基因中的突变引发。这些突变扰乱特定脂肪分子，或者说脂质的分解。于是，脂质在大脑细胞和身体其他部位堆积，导致器官功能失调。

该研究探寻了这种疾病能否利用病毒向正在发育的胎儿供应GBA的正常拷贝而得到治疗。这或许能使脂质堆积时产生的不可挽回的脑损伤最小化。

一些形式的戈谢病可通过供应GBA酶的正常拷贝分解脂质而得到治疗，但这种酶无法穿过血液进入大脑。患有急性神经病理戈谢病的儿童极少能活过两岁。Waddington说，该疾病极具破坏性，以至于其同事对其团队治疗这种疾病的能力表示怀疑。

一个障碍是让病毒把健康基因携带进大脑。此前测试中使用的病毒不得不被直接注射进大脑，然后它们只能在距离注射部位很近的范围内扩散。但在2009年，研究人员证实，一种可被注射进血液的特定病毒能到达中枢神经系统。从那里开始，它在整个大脑中扩散。

Waddington研究的小鼠装载着拥有GBA正常拷贝的病毒。他从这些小鼠入手，寻找使其在中枢神经系统中特异表达的方法。其团队在胚胎小鼠中测试了这种病毒。小鼠携带会引发同神经病理戈谢病类似症状的GBA突变。通常，此类小鼠最多只能在出生后活15天，但这次活了至少18周并且能正常地四处移动。

加州大学旧金山分校胎儿医学专家Tippi MacKenzie表示，这项工作令人印象深刻。MacKenzie一直在开展产前干细胞移植的临床试验。“胎儿基因疗法或者酶替代疗法可能是下一个前沿。”她说，“很高兴看到这种细致严谨的研究。它让我们更近一步。”

基因疗法治疗胎儿拥有若干潜在优势。最重要的优势是可能令遗传性疾病引发的损伤——诸如神经病理戈谢病和脊髓性肌肉萎缩症等疾病能在婴儿出生前造成不可逆转的症状——最小化。

与此同时，和成人或者儿童相比，向正在发育的胎儿大脑实施一些疗法要更加容易，因为血脑屏障——阻止一些分子从血液进入大脑的膜——尚未完全形成。

“即便是在出生后1天，进入大脑也会变得更加困难。”杜克—新加坡国立大学医学院产科医生、妇科学家Jerry Chan表示。

由于胎儿的免疫系统仍在发育，因此其将新表达的蛋白质识别为外来者的可能性更小。成人的免疫系统有时产生针对新蛋白质的抗体，而这会阻止其执行功能。

Chan和其他人此前在小鼠和猕猴身上测试了治疗血友病的胎儿基因疗法。Chan希望，人们能对利用相关疗法治疗类似于戈谢病的若干代谢性疾病感兴趣。

不过，风险同样存在。开发产前基因疗法的研究人员不仅要考虑胎儿，还要考虑母亲，因为后者也将不可避免地接受治疗。

Waddington表示，临床医生事先不得不确定他们发现的突变将引发疾病。这或许意味着要将基因测试和在子宫内进行的其他测试结合起来，以便确认疾病。（宗华编译）

相关论文信息：DOI: 10.1038/d41586-018-05726-5