因为土拨鼠体内有一种与乙肝病毒类似的病毒，所以它们成为研究病毒生命周期和测试潜在治疗方法的模型。图片来源：《科学》
■本报见习记者 卜叶
乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化、肝癌发生的重要原因。人类对HBV的研究历时多年，抑制病毒的疫苗早已上市，尽管治愈乙肝的方法尚未找到，但正如近日发表在《科学》上的一篇聚焦在研乙肝治疗方法的文章指出的，目前的候选药物几乎已经瞄准了HBV复杂生命周期中的每一个点。
“复制模板”增加治疗难度
世卫组织发布的《2017年全球肝炎报告》显示，目前全球大约有3.25亿人感染慢性乙肝病毒或丙肝病毒。目前，世卫组织已将病毒性肝炎列为全球公共卫生面临的重要威胁之一。
“尽管随着我国儿童普遍接种乙型肝炎疫苗，乙型肝炎新发感染人数呈下降趋势，但由于继往慢性HBV感染者数量众多，由此导致的死亡人数仍在增加，我国乙肝防治形势依然严峻。”首都医科大学附属北京佑安医院肝病科主任医师郑素军告诉《中国科学报》记者。
不同于丙肝病毒只存于细胞浆中且清除后即可治愈，乙肝病毒在细胞核中，存在一个复制模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），能够源源不断地制造小病毒。
“即便人体中已经检测不到HBV抗原抗体指标，但由于cccDNA的潜伏，乙肝病毒对人体的影响依然存在。同时cccDNA在患者肝脏细胞中的水平极低，传统的分子生物学方法不仅检测困难，而且无法准确定位感染组织细胞。乙肝病毒的这些特点，决定了它的难治性。”中国科学院武汉病毒研究所研究员陈绪林说。
现阶段乙肝的治疗方法，为抗病毒和免疫增强剂的组合，包括两种抗病毒药物，一种是核苷（酸）类似物，另一种是干扰素。
“核苷（酸）类似物对乙型肝炎病毒DNA抑制有效率高，但需长期服药并有可能产生耐药性，且停药后复发率高；长效干扰素虽然疗程相对固定但也存在价格高、不良反应多、对病毒DNA的抑制效果尚不能令人满意等问题。”郑素军说，“目前的抗病毒药物多数情况下还不能完全清除乙型肝炎病毒，即不能完全治愈乙肝。同时，虽然抗病毒治疗可以有效减少肝硬化、肝癌的发生，但是一部分肝硬化病人仍有可能发展成肝癌。”
潜在靶标提示治愈方法
许多研究人员认为，如果不消灭cccDNA，乙肝病毒感染将无法完全治愈。最近对该病毒复杂生命周期的深入研究提供了新的抗病毒潜在靶标。
陈绪林介绍说，目前国际上针对乙肝治疗药物的研究有六大方向，包括病毒组装和核衣壳化抑制剂、表面抗原分泌抑制剂、病毒包膜抑制剂、cccDNA抑制剂、HBV进入抑制剂以及针对病毒mRNA的RNAi药物。这些药物分别作用于病毒感染的不同阶段，随着研究的不断深入，治愈乙肝的希望越来越大。
在HBV的生命周期中，从感染到新病毒生成，几乎每一个已知的步骤都是至少一种新药的靶点。另外科研人员设计出一些全新的免疫调节剂，以产生特定的有益反应或抑制有害反应。许多研究人员怀疑，与艾滋病病毒一样，从不同角度攻击该病毒的联合治疗最终最有可能成功。
据不完全统计，当前将近50种潜在的治疗方法正在研发中，它们要么直接攻击病毒生命周期的不同阶段，要么增强宿主的免疫力。目前在人体试验中发现了30多种药物，是过去10年的3倍。
美国吉利德（Gilead）正致力于研发一种类似的抗乙肝病毒武器。“这是到目前为止我们在病毒学上最大的项目。”该公司首席科学官John McHutchison说，“如果有人想治愈乙肝，吉利德愿意提供帮助。”
研究发现，该药物在土拨鼠体内效果良好，可将cccDNA降低到无法检测的水平，目前该药物正处于II期临床试验阶段。
佛罗里达州迈阿密大学肝脏专家Eugene Schiff说：“几年前，他们说清除cccDNA是不可能的，现在清除cccDNA的曙光已经看到。如果我们能治愈乙肝患者并继续为没有感染乙肝的人群接种疫苗，我们就能根除这种疾病。”
在研药物效果面临挑战
研究人员发现，要证明任何一种治疗方法是否能显著耗尽cccDNA是一项艰巨的任务。直接监测cccDNA意味着对患者进行多次痛苦的肝脏活检，目前的临床试验是通过测量药物对HBsAg水平和血液中病毒载量的影响，间接评估药物的疗效。
如果相对无痛和简单的细针抽吸肝脏可以捕获足够的组织，这种情况可能会改变。英国伦敦大学学院免疫学家Mala Maini使用细针抽吸法评估肝脏对乙肝病毒的广泛免疫反应，目前她正在与法国里昂大学的肝脏学家Fabien Zoulim合作，分析这项技术是否适用于cccDNA研究。
研究人员表示，与药物开发商对乙肝病毒日益增长的兴趣形成鲜明对比的是，美国国立卫生研究院（NIH）今年在乙肝病毒上只花了4400万美元，其中很少一部分用于“发现研究”。
NIH贝塞斯达国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci赞同这一做法，他表示，当某一种治疗方法取得一些进展时，我们将投入更多的研究资金。
“目前国际上针对乙肝治疗的方法研究已经跨出了一大步，除了奋起直追，研究传统的中医药对乙肝治疗的贡献或许能为我国研究人员提供一条新路。”陈绪林说。
《中国科学报》 (2018-12-06 第3版 国际)
