DNA纳米折纸术已被应用于光学材料的诸多领域。图片来源：科界App

DNA折纸术虽然给纳米材料带来了无限的想象空间，但是，想要随心所欲地折叠DNA链，说起来容易做起来难。

■本报记者 李惠钰

DNA只能是双螺旋结构吗？当然不是，它还可以是网状、方形、心形，甚至可以拼出复杂的“中国地图”。

需要通过光学显微镜才能查看的DNA链，科学家竟然也能像折纸一样，把它们有目的地折叠成各种纳米结构，这也被称为DNA纳米折纸术。

作为一种精确高效的DNA自组装方法，DNA纳米折纸术应用的范围越来越广。中科院国家纳米科学中心研究员丁宝全告诉《中国科学报》记者，该技术目前已被应用于光学材料的精确可控制备、药物与基因靶向递送等诸多领域。

不久前，丁宝全课题组就首次利用DNA折纸结构为载体高效且可控地完成了化疗和基因治疗的联合给药，该研究成果已在线发表于《德国应用化学》杂志。

然而，由于制备成本高、稳定性差等问题，想要通过折纸术搭建一座DNA“乐高”，并非易事。

高科技折纸术

DNA之所以可以按需求被折叠、粘贴，还要归功于它独特的双螺旋结构：两条平行、反向的单链之间按照精密的碱基互补原则相连接，A（腺嘌呤）与T（胸腺嘧啶）、G（鸟嘌呤）与C（胞嘧啶），就像一把钥匙配一把锁，具有唯一性和高度特异性。

这些碱基的化学组成使得设计好ATGC排序的两条DNA单链，能在茫茫链海中找到彼此，紧紧结合，最终组成科学家想要的形状。

“DNA纳米折纸术是一种独特的自下而上构建DNA自组装纳米结构的方法。”丁宝全告诉记者，该技术是以一条长单链DNA（通常是一条噬菌体的基因组DNA）为模板，在数百条短单链DNA（折叠链）的辅助下，通过核酸序列杂交形成预先设计的具有特定尺寸和形貌的二维或三维纳米结构。

在中科院上海应用物理研究所研究员樊春海看来，DNA纳米折纸术是分子自组装技术的一个典型范例，代表了人类借助自然进化的力量（DNA分子），实现了接近随心所欲的纳米尺度的3D打印。

那么，DNA折纸具体是如何实现的？据丁宝全介绍，要制备DNA纳米折纸结构，首先需要通过程序化软件进行序列设计，然后将模板链和辅助折叠链以一定比例混合进行退火杂交，并将获得的组装结构进行后续的功能化修饰和最终纯化等操作。

在折叠DNA时，DNA短链就像一个个“图钉”，“钉”在DNA长链构成的支架上，这样才能固定被折叠的长链，保证DNA长链组成的图形不会散开。最后再将DNA长链和短链一起放入一种碱性溶液加热，它们就会自动结合在一起，形成起初设计的图案。

丁宝全表示，DNA纳米折纸术构建的DNA纳米材料完全由生物大分子DNA组成，具有良好的生物安全性。而且，由于每条DNA链都彼此不同，整个DNA折纸结构是完全可寻址的，可在任意指定位点对结构进行功能化修饰。不仅如此，通过具有特定结构的DNA序列设计，也能实现对特定信号的响应和检测。

让载体给药更精准

目前，科学家已经利用DNA纳米折纸术创建了多种结构，静止结构如二维和三维晶体结构、毫微管、多面体和其他造型；功能结构如纳米机器、DNA计算机、药物载体等。

樊春海告诉《中国科学报》记者，目前，DNA纳米折纸术在国内蓬勃发展，被广泛应用于纳米制造、纳电子和纳光子学、生物传感与纳米药物等领域。特别是在生物医药领域，DNA纳米折纸术更是提供了前所未有的精度来控制纳米药物的组装、控释和靶向。

丁宝全课题组此次的研究成果主要是利用DNA折纸结构为载体高效且可控地实现了化疗药物阿霉素和线性小发卡RNA转录模板的共传递，通过RNA干扰的机制，有效地下调多个肿瘤耐药相关蛋白的表达，完成了化疗和基因治疗的联合给药。

“小鼠活体实验结果表明，该类DNA纳米给药体系表现出非常好的肿瘤靶向性和生物相容性，能够对耐药性乳腺癌肿瘤模型产生显著的治疗效果。”丁宝全表示，该研究基于生物系统的天然核酸结构，实现了对肿瘤的协同治疗，扩展了基因治疗的研究思路和可应用的领域。

“我们会继续以精准制备DNA纳米材料为核心，调控其功能，根据需要‘定制’基于DNA折纸的多功能运输体系，最终实现包括肿瘤与代谢类疾病在内的精确诊断与治疗。”丁宝全表示，发展基于DNA纳米结构的生物检测体系及构建功能载体，研制高效、低毒、靶向、可控的药物运输与释放系统，是目前他们课题组开展的主要方向之一。

除此之外，丁宝全表示，利用DNA折纸精确定位组装金属纳米结构，构建具有特殊光学性质的组装结构并调控其性能；调控化学反应的过程及产物，例如调控酶级联反应的过程及合成位点及形貌可控的导电高分子等，也是DNA纳米折纸术的主要研究方向。

成本及稳定性是待解难题

DNA折纸术虽然给纳米材料带来了无限的想象空间，但想要随心所欲地折叠DNA链，说起来容易做起来难。“DNA纳米折纸技术目前最大的问题在于制造成本，以及体内稳定性，这方面也是目前国际攻关的重点。”樊春海对记者说。

丁宝全也表示，相比于传统高分子材料，目前用于自组装的DNA序列的合成成本相对较高。后续需要进一步优化核酸制备工艺，特别是需要提高长片段和特定修饰的核酸序列的合成效率。另外，DNA纳米结构的制备主要是在水溶液中完成，并且需要一定浓度的阳离子来稳定，这使其在生物医学领域应用的稳定性显得尤为重要。

樊春海表示，DNA折纸得到的纳米结构需要很高的离子浓度以维持稳定，这使得其它组分在DNA组装体的进一步沉积变得更加困难。

而在美国加州理工学院教授钱璐璐看来，要想让DNA组装成复杂的结构，必须要对DNA的生化特性有极为深入的理解。如果不能准确预测每一块折纸的折叠方式，组装复杂结构也就无从谈起。不仅如此，折叠前还需要理解每一块DNA折纸的生化特性，只有这样，才能确保不同的折纸块“找到自己的伙伴”，按正确的位置组合拼接在一起。

为此，钱璐璐团队有针对性地开发了一款软件，该软件可以根据输入的图像设计一张DNA画布。画布由不同的DNA折纸组合而成，而每一块DNA折纸都需要精确设计。“这一方法能直接被机器人读取，自动混合DNA链。我们不用费太多力气，就能让DNA自我组装成我们想要的纳米结构。”

在钱璐璐看来，这种成本低廉、操作简单的软件，未来有助于DNA纳米折纸术应用于更多领域。