现代疗法公司在测试信使RNA新药。图片来源：V. Altounian/Science

致力于罕见病研究的美国生物技术公司“现代疗法”的掌舵人Paolo Martini曾拜访过中东。他在那里遇到了一些治疗甲基丙二酸血症（MMA）患儿的医生。甲基丙二酸血症是一种罕见的代谢紊乱症，患者的血液中会产生有毒的酸，而该疾病在该地区更普遍，这与当地近亲结婚的习俗有关。

很快，Martini团队希望能让这些患儿参与一项具有开创性的临床实验，该实验主要使用“信使RNA”——将细胞DNA的指令传递给蛋白质制造器的分子。但是，已经筹集了数十亿美元资金、希望用这种RNA治疗一系列疾病的Moderna，首先必须证明这些药物长期使用是安全的。

在近日发表在《细胞通讯》上的一项研究中，该公司表示，在给老鼠重复使用了最新一代mRNA药物后，老鼠没有出现明显的健康问题。但这一发现还远远不能证明其安全性，但它是最早发表的支持mRNA作为MMA等疾病长期疗法的动物研究之一。“这对mRNA领域来说是个好消息，迈出了重要一步。”未参与该研究的宾夕法尼亚州卡内基·梅隆大学化学工程师Kathryn Whitehead说。

mRNA的强大力量让科学家十分兴奋。如果你能把新mRNA放入细胞中，理论上你就可以告诉它制造任何蛋白质。Whitehead说：“我对mRNA十分感兴趣，应该不会再有一种药物能超过它。”

但是当你试图把这些分子偷偷放进人体时，很多东西都会出错。人们的免疫系统已经进化到能够识别外来RNA，将其作为入侵病毒并攻击。通常用于封装mRNA的脂质纳米保护颗粒也能引发免疫反应，并在高剂量下损害肝脏。如果你想要替换缺失的重要蛋白质，身体甚至可能会将新产生的蛋白质视为外来者。而且，这些反应中的任何一种都可能使mRNA药物在低于治疗所需剂量的情况下产生毒性。

现代疗法公司已经承诺要走出这些“陷阱”。该公司称，其研究人员已经改变了mRNA本身的化学性质，所以它不会在免疫细胞上释放受体。并且，该公司研发的心血管疾病和癌症mRNA药物，以及针对流感、寨卡病毒和基孔肯雅病毒的疫苗已经开始进入人体实验阶段。无独有偶，总部位于德国的生物技术公司CureVac和BioNTech也开始在临床实验中测试几种基于mRNA疫苗的癌症疫苗。

但这些药物的设计方案是一剂或几剂即可见效。但为了治疗一种关键蛋白质缺失或有缺陷的基因疾病，人们需要一种能安全有效地反复使用的mRNA药物。一些人怀疑这难以实现。现代疗法公司董事长Stephen Hoge 也承认，该公司的早期药物在动物实验中没有达到这一标准，随着时间的推移，肝脏毒性和免疫反应越来越严重。

但Hoge 指出，该公司的新药物没有这些问题，而部分原因是对其运载工具（脂质纳米颗粒）的重新设计。一项关键的创新（即将发表的另一篇论文）是纳米颗粒进入人体后能迅速脱落其中一个关键的脂质成分，使其变得更隐秘、毒性更小。

在新研究中，现代疗法公司与美国国立卫生研究院的科学家，测试了新纳米颗粒将mRNA编码蛋白运送到MMA患者体内的效力。这种酶被称为甲基丙甲酰胺- CoA 变位酶（MUT），主要在肝脏中被制造，有助于分解食物中的蛋白质和脂肪。没有它，血液中甲基丙二酸的积累会导致人体虚弱和发育减缓，出现肾和肝损害，甚至癫痫和中风。被诊断为MMA的儿童必须限制饮食，一些人甚至要接受肝移植。

研究人员给缺乏MUT的小鼠静脉注射了mRNA。结果显示，这种治疗降低了血液中85%的有毒酸。在每周注射持续5周后，老鼠体内的肝酶水平并没有升高，而炎症的某些标志物也没有增加，或者抗体中显示出免疫反应。

“我们看到这些老鼠不仅存活下来，而且体重增加，几乎变成了一只正常老鼠。”Martini说，“这些数据我认为，至少在动物模型中验证了，这种mRNA疗法是可行的。”

其他研究人员希望看到更多的长期安全证据。“这是很好的第一步。”加州索尔克生物研究所遗传学家Inder Verma说，他很想看到长期使用且剂量更大时，老鼠会有何种反应。而且，同样研究mRNA的转化生物公司的遗传学家Michael Heartlein说，要想让监管机构最终为该临床试验开绿灯，现代疗法公司必须得证明其药物在治疗所需量的10倍剂量下仍然安全。

Hoge则表示，他已经确信药物的安全性可以超过这个标准。他提到，这些小鼠被跟踪了几个星期，没有任何中毒迹象，而Moderna的实验也有类似的结果，他们打算很快发表非人类灵长类动物的研究结果。Martini注意到，他的中东之行让医生在焦急地等待着一种新药的出现。“看到这些医生眼中对新药实验充满希冀，很难以置信。”（唐一尘编译）