中国科学家发现溶瘤病毒增效“大力丸”

有望明年申请临床试验

8月24日，记者从中山大学颜光美教授课题组获悉，该课题组科研人员鉴定获得了具有精准治疗生物标记物的溶瘤病毒M1增效剂。他们发现一类靶向内质网相关降解通路（ERAD）的小分子化合物能显著增强溶瘤病毒M1的抗肿瘤活性，增幅高达3600倍。这项研究成果24日在国际期刊《科学•转化医学》（Science Translational Medicine）发表。

溶瘤病毒M1是从中国海南岛采集到的蚊子身上发现的病毒。多年来，颜光美团队对其选择性感染并杀灭各类癌细胞的现象开展了诸多研究。2014年，研究人员揭示了M1病毒的工作机理是对癌细胞广泛缺失的“锌指抗病毒蛋白”（ZAP）进行识别，突破后导致内质网胁迫引起细胞凋亡。科学家已经证明，M1病毒对肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种癌细胞有效。不过，想要真正走向临床，它仍然面临肿瘤发生于不同器官且对各种药物敏感性不一的挑战。

颜光美告诉《中国科学报》记者，刚刚发表的这项研究成果表明，一种小分子化合物能帮助M1病毒克服肿瘤的异质性并获得更强的效应。筛选了数百种临床抗肿瘤小分子化学药物，科研人员发现了一类靶向内质网相关降解通路（ERAD）的小分子化合物，能显著增强M1病毒的抗肿瘤活性，增幅高达3600倍，堪称溶瘤细胞的“大力丸”。这一效应在小鼠原位肝癌模型及源于临床肿瘤手术标本的离体培养组织中得到验证。

同时，这种增效剂是否合适配合溶瘤病毒M1应用于病人，则可以通过检测ERAD通路中的一种蛋白质VCP来预测。“病人手术切除肿瘤组织上的VCP蛋白高表达提示该病人适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案，如若低表达则代表该病人不适合接受联合方案。”颜光美表示，“ERAD抑制剂这种增效的方式能实现‘精准增效’。”

此外，该团队在最接近人类的非人灵长类食蟹猴上确认了M1病毒与ERAD抑制剂合用的安全性；同时还发现了M1病毒诱导肿瘤细胞释放具有细胞毒性的因子，联合第二线粒体激活因子的类似物（SMCs），对尚未感染M1病毒的肿瘤细胞进行杀伤，实现“以瘤杀瘤”，该项成果2017年6月27日发表于《美国科学院院报》（PNAS）。

这些结果显示，该治疗方案具有巨大的潜力应用于我国高发病率高死亡率且缺乏有效药物的肝癌，给难治的肝癌带来了新的希望。目前，关于溶瘤病毒M1的临床转化研究获得了国家“十三五”重大新药创制科技重大专项资金的支持，将可能享受绿色通道以更快的速度进入临床试验，有望于明年申请临床试验批件。