■薛坤

日前，在西安举办的“2017中国医师协会检验医师年会”上，首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所王绿娅教授就血脂管理在ASCVD中的应用及治疗新进展进行了深入分享与探讨，并阐释了新兴危险因素脂蛋白（a）（Lp[a]）的临床应用价值。王绿娅指出：“血脂检测是ASCVD风险评估的关键。在血脂七项检测中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高可提升ASCVD发生风险；但其它心血管疾病残留风险也不容忽视，即使LDL-C达标，血压和血糖控制良好，但心血管疾病的发病和风险事件依然存在。即使多种危险因素在同时治疗，残留风险也不能消除。其中Lp（a）是ASCVD显著的、独立的残留风险因素，对于提高ASCVD风险评估准确率、改善患者诊疗具有重要意义。”

Lp（a）是预测

ASCVD残留风险的显著因素

Lp（a）最早于1963年由挪威遗传学家Kare Berg在人血浆中发现，其蛋白颗粒的结构类似于低密度脂蛋白（LDL），但含有独特的载脂蛋白（a）。目前对于Lp（a）生理作用的研究尚缺乏充足证据，但其致病机制已被广泛认可，即促炎、促动脉硬化作用和促血栓抗纤维溶解。

JUPITER研究是一项探讨强效他汀治疗降心血管事件的随机对照临床试验，共纳入17802人。该研究的后续分析发现，接受他汀治疗前基线Lp（a）水平高的个体，与具有正常Lp（a）水平的个体相比，心血管疾病风险升高。Lp（a）是残留风险的重要决定因素，在识别无症状个体CVD风险上有潜在用途。

LIPID研究是一项探讨他汀治疗冠心病的随访随机对照试验，其延长研究评估了7863例患者的基线血浆Lp（a）水平。研究同样发现，基线Lp（a）与未来心血管事件有关，当Lp（a）水平处于Lp（a）最高四分位的上限（即＞50mg/dL）时，发生后续事件的风险高，因此提出将Lp（a）＞50mg/dL作为强大临界值。值得注意的是，不同人种的Lp（a）临界值可能不同，有研究提示我国人群Lp（a）切分值低于高加索人种，可能是20mg/dL。

流行病学也支持将Lp（a）作为重新评估风险的指标，一项对826名患者进行的15年前瞻性随访研究发现：被Framingham 危险评分模型和Reynolds 危险评分归为中等危险的患者中，根据Lp（a）水平，约39%中危险组应进行重新分层。

此外，Lp（a）升高是急性脑梗复发事件的危险因素。柏林C&S研究对250名急性缺血性脑卒中患者进行了12个月随访并测定Lp（a）水平。在157名Lp（a）水平正常的患者中，有11名（7%）在中位时间161天发生心脑血管事件，而在93名Lp（a）水平升高的患者中，15名（16%）在48天的中位时间发生事件。研究表明，Lp（a）水平升高的患者复发事件风险显著升高。研究还提示血清Lp（a）升高与脑卒中发病呈正相关，是卒中事件复发的独立危险因素。因此，Lp（a）升高被认为是一个明确的危险因素，可为临床诊断和鉴别诊断提供有力的依据。

2016年《柳叶刀》（Lancet）上发表的一项前瞻性队列研究发现，Lp（a）是家族性高胆固醇血症（FH）的独立危险因素。FH患者中有1/4的患者Lp（a）水平升高，如果Lp（a）水平大于50mg/dL要高度怀疑是否是FH。研究建议所有临床诊断明确的FH患者均应检测Lp（a），以识别心梗风险。现有数据提示我国FH患者中Lp（a）升高的比例高于国外，且Lp（a）升高与FH患者冠心病严重程度相关。

王绿娅指出：“众多研究均表明了Lp（a）在预测ASCVD残留风险中的重要作用。为了给临床提供治疗的策略，已有很多心血管相关指南推荐将Lp（a）作为筛查指标。”欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）推荐以下人群应该至少接受一次Lp（a）检测：有心脏病和中风历史者； FH患者；有心血管疾病及Lp（a）升高家族史者；有反复心脏病史，长期服用他汀者等。此外，随着Lp（a）检测临床应用的正规化，EAS在2012年发布的《Lp（a）筛查管理临床手册》帮助医生正确应用和管理Lp（a）。

Lp（a）检测方法标准化

改善心血管疾病风险评估

受个体遗传基因的影响，Lp（a）呈现相对分子量大小不均一的多态性。Lp（a）早期采用的方法是检测每单位体积的质量（即mg/dL），用这种质量结果评估患者心血管疾病风险可能导致错误分层。美国一项调查也证实了这点，在易患冠心病的高危人群中仅有37%的人Lp（a）水平增高，而在低危人群中也有14%的人Lp（a）水平增高。因此，质量检测会造成检测值偏差，影响风险评估，该方法不能为临床医生提供评估个体心血管疾病风险的正确值。

EAS 和美国心肺血液研究所（NHLBI）一致推荐用摩尔浓度（即nmol/L）来表达Lp（a）颗粒数，替代mg/dL质量浓度，新的方法应可溯源至IFCC/WHO（国际临床化学学会/世界卫生组织）的参考物质SRM 2B，可正确评估心血管疾病风险。同时指出，Lp（a）水平在75 nmol/L以上的个体，提示心血管患病风险上升。

目前，Lp（a）标准化的难点是apo（a）大小的多态性。因不同校准品中apo（a）大小随机，故其不能代表所有待测标本中apo（a）颗粒的大小；同时也会影响与抗原决定簇结合的抗体的反应性，导致检测标本中的apo（a）结果过高或过低。

王绿娅表示：“过去受到检测技术及用药的限制，很多临床医生不看好Lp（a）这个新兴的检测指标，导致Lp（a）临床应用研究受到很大的限制。但近十年来，标准化检测方法已经出现，使得Lp（a）可以得到更精准和更科学的检测。”

罗氏诊断Tina-quant Lp（a）二代试剂盒是首个遵循EAS指南、采用nmol/L标准化单位的产品，溯源至IFCC/WHO SRM2B参考物质及ELISA参考方法，采用颗粒增强免疫比浊法，该方法可准确检测Lp（a）微粒数量而非质量单位，可以提供不受多态性影响的可靠检测结果，帮助临床医生更准确地评估CVD疾病风险。