上海药物所发现B型G蛋白偶联受体激活新机制

本报讯（记者黄辛）中科院上海药物所徐华强课题组与王明伟课题组合作，发现了B型G蛋白偶联受体（GPCR）新的激活机制。相关成果日前在线发表于《生物化学杂志》。

B型分泌素GPCR家族由15种肽类激素受体组成，包括胰高血糖素受体、血管活性肠肽受体、胰高血糖素样肽受体和甲状旁腺激素受体等，在体内激素平衡调节中发挥关键作用，是治疗骨类疾病、代谢性疾病和神经系统疾病的重要药物作用靶标。目前对该家族受体的激活机制及构象变化知之甚少，基于其下游信号通路的药物开发举步维艰。

研究人员以胰高血糖素受体为研究对象，提出了其激活的分子机制，即受体第六跨膜区被保守极性口袋和疏水区域限制在非活性构象，破坏这两个关键结构域会使第六跨膜区的构象发生改变从而产生自我激活效应。研究人员还发现，该保守极性口袋的重组也会导致其他B型GPCR（如血管活性肠肽受体I、促肾上腺皮质激素释放因子受体I、甲状旁腺激素受体I和垂体腺苷酸环化酶激活多肽受体I等）的自我激活，说明重组该保守极性口袋为B型GPCR的共有激活机制。

专家表示，该项研究成果解释了人们20年前观察到的现象，即甲状旁腺激素受体中的双位点突变为何会引起受体发生自我激活而导致先天性软骨发育异常症。