本报讯 近日，中国科技大学教授蔡刚课题组首次在亚纳米尺度上描绘出DNA修复的关键蛋白ATR激酶的三维结构，从而可以了解这种蛋白对DNA损伤的响应机制，该成果12月1日在《科学》上发表（论文链接）。

细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织，每一次分裂都需要重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着DNA的复制，“错印”不可避免地发生了，这种损伤若是置之不理，就会导致细胞死亡。

一旦感受到DNA损伤的迹象，一种叫做ATR激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。作为机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一，ATR蛋白负责启动细胞对DNA损伤和复制压力的修复。当这个家族的蛋白质发现了问题，比如DNA损伤，ATR就会激活修复损伤所必需的下游信号通路。

解析ATR激酶的活化机制是 的核心问题之一。这个问题包括ATR激酶是如何响应DNA损伤的，又是如何被活化的。蔡刚团队利用电子显微镜在0.39纳米精度下构建了酵母中Mec1-Ddc2复合物的原子模型。这种复合物对应人体内的ATR蛋白和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2复合物和人类ATR-ATRIP复合物具有高度保守性，结构相似度高。

研究人员使用顶级的冷冻电子显微镜对Mec1-Ddc2复合物进行观察，可以获得近原子级别精度的三维结构，该结构已经验证并拓展了现有的关于ATR的多个发现。高清结构揭示了ATR激酶活性调控的分子机制和关键调控位点，为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基础。

“阐明这些位点的调控机制，有望指导新型癌症治疗药物的开发。”蔡刚说。（范琼）