科学家投入阿尔茨海默氏症可转移性研究

老年痴呆传染吗？

淀粉样纤维由与阿尔茨海默氏症相关的反常折叠蛋白形成。图片来源：Science Source/SPL

John Collinge研究神经学的年头已有25年，他见过成千上万的人脑。但2015年1月，他在显微镜下看到的情况却与以往均不相同。

他和团队里的其他病理学家对4具尸体的大脑进行了剖检，这些患者都曾注射过尸源性生长激素。尸检结果表明，当时一些准备工作中感染了一种错误折叠蛋白，即朊病毒蛋白（或感染性蛋白），该病毒能够导致一种罕见且致命的克雅二氏病（CJD），导致4人均在四五十岁时死亡。

不过，对于Collinge来说，这些大脑的异常之处并非是朊病毒疾病带来的损伤，而是以另一种方式造成的瘢痕。“很清楚，那里有一种预料之外的东西。”他说。那些大脑中存在阿尔茨海默氏症患者大脑内标志性的白色斑块。换言之，他们看到那些年轻患者感染了一种老年病。

对于Collinge来说，这产生了一个令人担忧的结论：这种疾病可能在注射生长激素过程中随着朊病毒发生了转移，这是关于阿尔茨海默氏症能够从一个人体内转移到另一个人体内的首个证据。如果这是真的，将会产生深远影响：即阿尔茨海默氏症β-淀粉样蛋白的“种子”可能在输血、器官移植以及其他常见的医疗过程中从一名患者转入另一名患者体内。

Collinge认为自己有责任迅速让公众了解这一消息，他也这样做了。他于2015年9月发表在《自然》的研究成果，迅速占据了全球各媒体头条。但是Collinge对自己的用词非常谨慎。“我们的研究并不意味着阿尔茨海默氏症的确会传染。”他强调，“但它提出了这样的问题，即一些医疗过程可能会不可逆地转移β-淀粉样蛋白的种子。”

从那时起，科学界的相关研究与讨论随之而来。那么，β-淀粉样蛋白的种子真的会被转移吗？若如此，它们是无害的还是会导致疾病？其他存在错误折叠蛋白的疾病种子是否会以同样的方式进行转移？

过去十年来，“流氓蛋白”——与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症以及亨廷顿氏症等神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白的统称——可能拥有与朊病毒类似的可转移性特征的证据日益增多。Collinge的证据也强化了这一观点。

危险折叠

数十年前，几乎没有人相信，没有基因物质或任何其他自我复制特点的蛋白会导致感染性疾病。但这一观点在1982年发生了转变，当时Stanley Prusiner（现在美国加州大学旧金山分校工作）发现了致病朊病毒的证据。Prusiner表明，朊病毒蛋白（PRP）以一种正常的细胞形式存在，并且以一种错误折叠的感染形式存在。这种错误折叠导致正常的蛋白同样发生折叠错误，产生一种串联机制，可破坏并杀死健康细胞。它会导致动物大脑变成海绵状的混乱体，如让羊患上痒病，或是造成牛绵状脑病（即“疯牛病”），还会让人患上朊病毒疾病，如CJD。

Prusiner和其他人研究了朊病毒的传播方式。他们表示，将感染朊病毒的大脑提取物注入健康动物大脑会埋下疾病的种子。朊病毒非常具有攻击性，在一些时候，如果食用感染动物的大脑足以致病。例如，现在英国很多变异性的CJD（vCJD）患者，据认为是上世纪90年代在食用疯牛病牛肉后引发的。

此后，科学家逐渐分辨出了多种与神经退行性疾病相关的蛋白，如与阿尔茨海默氏症相关的β-淀粉样蛋白、牛磺酸，与帕金森氏症相关的α-突触核蛋白等，都是发生致命性错误折叠的蛋白。结构生物学家把这类错误折叠蛋白统称为淀粉样蛋白。

十年前，这一问题激发德国蒂宾根大学神经学家Mathias Jucker进行实验，他们向小鼠大脑注射含有错误折叠的β-淀粉样蛋白后，观察是否会在其大脑内种下反常的疾病种子。他发现的确会这样，而且向肌肉内注入淀粉样蛋白后也会如此。“我们觉得没有理由不相信，如果淀粉样蛋白的种子进入人脑之后，它们不会以同样的方式导致淀粉样蛋白病变。”Jucker说。

此次，CJD大脑研究就提供了一个洞察该蛋白传播的机会。在1958~1985年间，全球约有3万人注射了源自尸体脑下垂体的生长激素，以此治疗生长问题。其中一些准备工作感染了可导致CJD的朊病毒。和所有朊病毒一样，CJD有着很长的潜伏期，一旦该病毒开始发病就会迅速在大脑内蔓延，破坏其通路上的所有组织，尤其是会导致40岁后期以及年龄更长的人死亡。根据2012年的资料，全世界已有6226人因注射被朊病毒感染的生长荷尔蒙而死于CJD。

“种子”疑云

Collinge一看到大脑样本，就知道他可能会被卷入争论的暴风雨之中。为了警示人们潜在的公共健康风险，同时又不至于引起恐慌，他在媒体发布会上的措辞非常谨慎，并且为过去曾接受过生长激素治疗的患者设置了热线。结果，该研究并未引发恐慌，只有一两篇过度紧张的头条报道，大多数新闻报道的观点都很适度。而且只有约10人拨打了热线。

然而，对于科学家来说，这篇论文却成了一个危险信号。“文章一发表后，我们就意识到其背后的健康隐患，开始收集患者的脑部切片和石蜡包埋标本。”俄亥俄州凯斯西储大学国家朊病毒病理监测中心Jiri Safar说。然而，这些案例研究也表明，β-淀粉样蛋白的种子在治疗过程中发生了转移。但是他们并不能完全排除治疗本身或是患者最初的医疗状况，导致淀粉样蛋白病变的可能性。

而且还有另外一个问题：没有人确切知道淀粉样蛋白种子的大小和形状是什么。Jucker正在用与CJD无关的人脑组织样本寻找异常点。德国波恩的一个团队收集了患有癫痫症的700余名患者大脑的冷冻样本。“这是目前可获得的最新下年的人脑组织样本来源。”Jucker说，他计划在显微镜下仔细研究这些样本，寻找任何类似β-淀粉样蛋白的微小凸起或是种子。

如果淀粉样蛋白可转移的假设被证实，其含义将极为深远。淀粉样蛋白会像胶水那样附着到金属手术器材上，常规消毒杀菌不能清除掉它们，因此淀粉样蛋白的种子可能在手术过程中发生转移。但这些种子在导致发病之前，可能会潜伏在体内数年甚至是数十年，并可能产生其他导致阿尔茨海默氏症的病变。如果脑血管中存在淀粉样蛋白，可能会带来其他危险，因为它们会增加血管壁破裂以及轻度中风的风险。

但是如果常规的医疗程序确实能够增加神经退行性疾病的风险，那么这个问题到现在是否已经被发现了呢？并非如此，英国伦敦帝国理工学院流行病学家Roy Anderson说。“到目前为止，尚未进行适当的流行病学研究。”他说，而这需要大规模的、经过仔细规划的阿尔茨海默氏症患者的数据库，其中包括疾病的发展症状以及尸检数据。

稽查毒株

当前，朊病毒和其他淀粉样蛋白的类似特征正在打开其他研究的通路。朊病毒能够以独特的菌株（拥有同样的氨基酸序列但用不同的错误方式折叠，且拥有不同的生物行为的蛋白）存在，就像一个病原性病毒不同的菌株的一样，可能攻击性很强，也可能攻击性较弱。而上世纪90年代暴发的vCJD可以追溯到感染疯牛病的牛肉上，是因为这种朊病毒菌株在两者体内是相同的。

过去几年来，动物研究已经表明，β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白存在不同的菌株。2013年的一篇地标性论文报告称，β-淀粉样蛋白的菌株具有不同的三维结构，与两名阿尔茨海默氏症患者不同的疾病进程相关联。现在，马里兰州贝斯达国家糖尿病和消化病以及肾病研究中心结构生物学家Robert Tycko正在通过患者研究更多大脑样本。

了解这些淀粉样蛋白种子的致病模式，有助于设计出与其结合的小分子，使其停止破坏细胞，法国巴黎萨克莱大学神经学研究所生物物理学家Ronald Melki说。他正在研究α-突触核蛋白菌株。

尽管如此，面对众多的不确定性，一些研究人员和公共健康机构采取了一种坐而观之的态度。“我们仍处于这个故事的开头。”有专家说，“如果现在要说些什么，那么只能说我们需要做更多的工作，了解这到底是不是相关的传播机制。”美国疾控中心和欧洲疾控中心均表示，它们正在对这一问题保持警惕。

对于Collinge的论文而言，此前引起的骚动可以归结到语义层面。一些科学家不喜欢将“朊病毒”一词与常见神经退行性疾病的淀粉样蛋白折叠错误相关联，或是用“类似朊病毒”来形容那些病变的特征，因为这个词蕴涵着感染性、致命疾病之意。然而，另一些人则认为，这样做则有助于将朊病毒和其他淀粉样蛋白看作关于蛋白折叠错误和表现异常的单个问题的一部分。

尽管双方都不清楚未来将会发生什么，但他们都对过早敲响警钟持审慎态度。Jucker半开玩笑地说，他可以想象未来人们会每十年左右去一次医院，利用抗体将淀粉样蛋白种子从大脑中清除掉。“然后你可以继续健康地生活十年。”Jucker说。（冯丽妃）