多囊卵巢患者的福音

▲野生型和CMKLR1敲除小鼠在DHT诱导90天后卵巢的表型和卵泡凋亡。

▲BMP4，CMKLR1对DHT诱导的小鼠卵巢功能的调控机理。

■本报记者 沈春蕾

多囊卵巢综合征是育龄妇女发病率较高（5％～10%）的内分泌紊乱性疾病。日前，中国科学院深圳先进技术研究院生殖健康研究室主任张键课题组发表了最新研究成果：CMKLR1（脂肪因子chemerin的受体）的缺失可以改善因高雄激素诱导引起多囊卵巢综合征的症状。

治疗的药物

临床上通常将育龄妇女的血清中雄激素升高及卵巢呈现多囊不排卵作为多囊卵巢综合征的诊断指标。

张键告诉《中国科学报》记者，多囊卵巢综合征影响女性怀孕主要有两方面：第一，女性患了多囊卵巢后，多个卵子会同时发育，可是到了排卵期的时候却没有一个成熟的卵子排出，因此，多囊卵巢会导致不孕，也是患者月经周期长的一个重要原因；第二，卵巢外层的白膜厚而致密，卵子发育成熟后，不能及时冲破厚而致密的白膜，一部分最终排卵，但已经超过了15天，排出的是过熟卵子，此时卵子质量低下，不利于怀孕。

“多囊卵巢综合征治疗的目的是建立正常的月经周期，恢复生育能力，同时消除多毛和痤疮的症状。”张键介绍，目前主要的治疗方法包括：药物治疗和手术治疗，其中药物治疗所采用的药物大多为促排卵的激素类药物，这些药物主要的作用方面是利用持续的激素刺激调理正常的月经周期，或者用药物刺激卵泡排卵，帮助病人助孕。

比如，医生利用达英-35治疗部分多囊卵巢患者。达英-35在临床是一种口服的避孕药，能够给年轻的妇女提供有效的生育控制。张键指出，达英-35主要还有两个成分，炔雌醇和醋酸环丙孕酮。炔雌醇是一种类雌激素，醋酸环丙孕酮具有抵抗雄激素的功能。醋酸环丙孕酮可以直接结合在雄激素的受体上，阻止雄激素与其受体的结合，最终阻止雄激素的信号功能。

因为达英-35抵抗雄激素的功能，所以也作为针对年轻妇女治疗多囊卵巢的药物。实际上，达英-35只适用于雄激素引起的肌肤状况，比如多毛症、严重的痤疮等等。任何药物都或多或少具有一些副作用，达英-35引起的副作用是部分服用者会有乳房疼痛、压痛或者肿胀，头晕或者头疼、恶心、呕吐、异常疲倦或者虚弱等现象。

“目前，还没有一种安全、有效的方法适用于所有的临床多囊病人。”张键说，“因此，对于科学家来说，深入研究多囊卵巢综合征的发病机理，并找到合适的药物作用靶点，将为广大的多囊患者带来福音。”

脂肪的灵感

近年来，张键带领的生殖健康研究室团队一直致力于内分泌代谢与生殖健康的研究，尤其关注肥胖对于生殖的影响。

多囊卵巢综合征是一种比较复杂的内分泌和代谢疾病，在临床上有一大群病人表现出肥胖的症状，而这些病人在减肥后，多囊卵巢的症状将会得到明显的改善。

脂肪组织是人体内最大的内分泌组织，可以分泌很多脂肪因子，对人体的内分泌有着重要的调控作用。来自临床病人的数据也显示，患有多囊卵巢综合征的病人血清中的脂肪因子chemerin水平急剧上升，经过治疗后的病人，血液中chemerin会下降到正常水平。

张键表示：“我们团队的一些研究数据显示，chemerin可以抑制大鼠小鼠睾酮的合成与分泌，通过多囊卵巢病人的临床表征和我们的前期数据，我们提出假设：chemerin对于多囊卵巢综合征的发生和发展可能具有一定的作用。”

迄今，科研人员已证明chemerin有三个受体发挥生理功能，包括CMKLR1、CCRL2和GPR1。每个受体表达与分布以及介导的功能都不相同。CMKLR1是脂肪因子chemerin的一个受体，在卵巢的颗粒细胞和膜细胞上都有特异性的表达，这两种细胞是体内合成性激素的重要来源。

因此，张键团队在实验过程中利用CMKLR1基因敲除小鼠，用高雄激素（双氢睾酮，DHT）缓释药物的诱导90天，建立了小鼠的多囊卵巢综合征的模型。这种高雄激素缓释药物诱导的小鼠模型是一种临床上病人表征比较相近的动物模型，诱导后的动物表现出卵巢多囊和代谢紊乱的症状。

在经过长达90天的DHT诱导后，野生型小鼠表现出卵巢多囊的症状，卵巢激素合成酶、雌孕激素和BMP信号通路都发生了显著性改变。而在CMKLR1敲除小鼠中，DHT的刺激引起的卵巢多囊的症状，激素合成酶、雌孕激素以及BMP信号通路的表达都被显著改善。

通过这些体内和体外的研究，张键团队揭示了CMKLR1、BMP4对高雄激素DHT诱导的小鼠卵巢功能的调控机理，也为在临床治疗中将CMKLR1作为多囊卵巢综合征的治疗靶点提供了理论依据。

靶点的发现

张键团队的研究发现，CMKLR1基因的缺失能够改善有高雄激素诱导的多囊卵巢的症状，这种改善作用是通过BMP4信号通路街道的，“同时也提示我们CMKLR1可能是治疗多囊卵巢综合征的一个重要靶点。”张键说。

确定了CMKLR1作为改善高雄激素诱导的多囊卵巢的症状的靶点之后，张键团队将深入研究CMKLR1拮抗剂或抗体或小RNA对多囊卵巢的预防和治疗作用，以及剂量和用药方式等，为进一步开发药物作铺垫。

“与此同时，chemerin还有另外两个重要的受体：CCRL2和GPR1。”张键表示，“我们将开展其他两个受体在多囊卵巢中的作用机制研究，阐明chemerin及其几个受体在多囊卵巢甚至其他疾病中的机理。”

她感叹道：“临床应用固然重要，但是基础、机理和靶点的深入研究，还是重中之重，一旦发现针对某种疾病的靶点，接下来各种诊断试剂、药物开发的研究与探索将应运而生。”