药源采集难成制约海洋生物医药产业开发主要障碍

药物“富矿”遇采集难题

图为河豚图片来源：百度图片

由于许多有显著活性的海洋化合物因自然资源有限而无法大量获得，药源采集难成为制约海洋生物医药产业开发的主要障碍。基因组学、合成生物学等现代生物技术的应用，有望破解上述难题。

■本报记者 李惠钰

海洋虽然是找药的“富矿”，但资源开发却像大海捞针一样困难。有数据显示，海洋生物量占地球总生物量的87%，生物种类达20多万种，但在目前已分离鉴定的海洋天然产物中，被开发成药物或进入临床研究的却仅占约1%。

由于许多有显著活性的海洋化合物因自然资源有限而无法大量获得，药源采集难成为制约海洋生物医药产业开发的主要障碍。在接受《中国科学报》记者采访时，多位专家认为，基因组学、合成生物学等现代生物技术的应用，有望破解上述难题。

药源采集遇阻

河豚肝脏中的提取物可用作抗癌药物；从太平洋鲱鱼的精巢中提取脱氧核苷酸，对白血球增生有明显作用；从带鱼鳞中提取鸟嘌呤，可用作治疗白血病新药的原料……随着陆生药源的日渐减少，“向海洋要药”成为创新药物研发的重要方向。

海洋具有高盐、高压、缺氧、低温等异于陆地的独特的生态环境，这也使得很多海洋生物形成与陆地生物不同的代谢途径，并产生结构独特但药理、毒理作用显著的活性成分，而且大多数成分都是前所未见的。

到目前为止，各国研究人员已经从海洋动植物以及微生物中发现了近2万种天然产物，它们分别在抗肿瘤、抗病毒、抗炎等领域中显示出良好的开发前景。

“理论上陆生资源有的，海洋资源都有。陆生资源没有的，海洋资源还有。而且，丰富的海洋资源不容易像陆地资源一样局地枯竭。”中国科学院大连化学物理研究所研究员马小军称，海洋资源目前还很少被开采，因此具有很大挖掘潜力。

不过，与美、日、英等发达国家相比，我国虽然拥有较长的海岸线和大面积领海，但在海洋药物的开发上却一直处于落后地位，海洋药物开发明显滞后于陆生天然产物。

“首当其冲的是药源采集难题。”中国工程院院士陈冀胜对记者指出，一些具有高活性化合物的海洋生物，资源量往往非常稀少，由于海洋生态环境的特殊性，人工养殖也不太可行。另外，由于海洋生物的高活性成分结构十分复杂，因此，培养条件也会非常苛刻，药源很难大规模获得。

中国科学院南海海洋研究所研究员张长生也表示，海洋药用资源的采集难度远高于陆生资源，采样后的保鲜、保存、运输等都需要整体考虑。“出于生态环境保护的考虑，样品采集量还不宜过大，不能破坏采样点的生态平衡。”张长生说。

不仅如此，由于我国对海洋药用生物资源缺乏系统评估，所以目前可利用的资源种类十分有限，极端海洋生物资源几乎没有得到利用。而捕捞过度也使得近海海域生物链遭破坏，造成许多重要海洋药用生物资源濒临枯竭。

“为此，海洋药源的采集被迫向深海海域探索，采集难度也随之进一步加大。”陈冀胜说。马小军也表示，由于我国在海洋药用资源开发方面的研发历史短、人员少、投入少，学科与技术集成较弱等主观因素的制约，海洋药用资源利用难度较大。

生物技术破解难题

长期以来，我国的药物研究和开发都以跟踪和仿制为主，海洋药物也不例外。如何从海洋生物中寻找到高效低毒的活性天然产物并工程化利用，成为我国药物研发实现从仿制到创新的关键一环。

据介绍，我国现有的海洋药物大多属于天然药物范畴，即直接从海洋生物中提取的有效成分，比如多糖就是从鱼虾贝类中直接获得，这些药物的作用往往比较宽泛。而一些具有特殊疗效的高活性的药物，则需要将海洋生物活性成分经过化学或生物技术转化获得。

如今，合成生物学技术的进步，让陈冀胜对海洋药物研发的未来充满信心。在他看来，合成生物学将成为海洋药物开发的出路。“通过生物合成的途径可将海洋活性物质工程化提取，当然这一方法的研究需要有一段过程，不会太快，但是很有希望。”

张长生也表示，随着DNA测序技术的发展，基因组挖掘、合成生物学等相关技术，将促进新的药源物质的发现和对已有先导化合物的改造。

在他看来，合成生物学技术在海洋微生物药物的研发中具有很高的潜力。“海洋微生物作为药源具有独特优势，如需要的样品量少，属环境友好型采集；海洋微生物可在实验室大量发酵培养，属可再生资源，且易于合成生物学等技术改造，使之定向生产所需产品。”张长生说。

中国科学院院士、上海交通大学教授邓子新认为，由于海洋微生物大多具有生长周期短、代谢易于调控、菌种较易选育等特点，因此可通过大规模发酵方式实现活性物质的大量生产，从根本上解决药源问题。

与此同时，大量研究还证明，海洋天然活性成分的产生和蓄积并不是孤立事件，它们在很大程度上是受环境因素的影响。为此，中国药科大学 与技术学院教授吴梧桐建议，为提高药物发现和研制的效率，有必要整合海洋生物的基因、蛋白质、代谢产物以及环境因子的相关研究数据，为发现新化合物及研究化合物新活性提供理论指导。

也有不少专家表示，开展海洋微生物药物产生菌的功能基因组学研究，寻找并突破其海洋特异性生长相关的决定基因及机制，将其“驯化”为易于遗传操作、发酵性能良好的微生物药物工业产生菌，也将是今后海洋药物研究的重点。

需加大研发投入力度

虽然海洋药源采集频频遇阻，但经过多年探索，我国海洋生物医药研发仍然取得了丰硕的成果。

中国工程院发布的《海洋产业培育与发展研究报告》显示，目前我国自主研发的海洋药物有藻酸双酯钠、甘糖酯、多烯康、烟酸甘露醇等，另有河豚毒素、肾海康等多种海洋药物进入临床前或临床阶段，仿制或二级衍生的海洋药物30多种。正在开发的海洋药物以及发现的活性物质在治疗癌症、心脑血管疾病等方面表现出巨大的潜力。

可预计的是，随着海洋生物医药技术的进步，未来10～20年海洋生物产业将迎来快速发展的“黄金时代”。

不过，目前我国海洋生物资源开发仍然缺少顶层设计。第二军医大学生物化学与分子生物学系主任焦炳华就曾在接受媒体采访时表示担忧：“体制层面上国家资助力度小，企业参与度低。”

据了解，从“九五”到“十二五”期间，国家对海洋生物资源的开发利用投入不到10亿元；而仅在美国，每年用于海洋药物开发研究的经费就达5000余万美元；近年来美国国立卫生研究院的海洋药物研究资金已增加到全部研究资金的11%以上，基本与合成药和植物药持平。

对此，马小军建议，国家应该加大对海洋药物开发方面的研发投入，国际通行的企业资助研发抵税政策也应该在国内相关的海洋企业率先试点。通过加强学科与技术集成，推动我国海洋创新药物研发的进程。