吴立刚小组揭示动物细胞中miRNA的全新角色

研究揭示出动物细胞中miRNA作为“mRNA质量监控者”的全新角色。上海生科院供图

近日，中国科学院上海 研究院生物化学与细胞生物学研究所吴立刚研究组揭示了动物细胞中microRNA（miRNA）的一种全新角色。

miRNA是真核生物基因组编码的长约22个碱基的非编码小RNA，调控超过三分之一以上基因的表达，参与了包括细胞增殖、分化、凋亡和代谢等几乎所有生命过程，并与多种人类疾病存在重要关联。mRNA是细胞内遗传信息由基因组DNA传递到具有功能的蛋白质分子过程中最重要的中间分子。miRNA与Ago等蛋白质形成RISC复合物，通过碱基互补配对识别位于mRNA 3’非翻译区（3’UTR）的靶位点，促进mRNA的降解并抑制其翻译，是细胞内基因表达调控网络的重要组成部分。在本项研究中，吴立刚研究组博士研究生赵雅等发现，miRNA在细胞内除了调控基因表达外，还扮演了mRNA质量监控者这一全新角色，负责识别并清除细胞中的无义突变mRNA，防止功能异常的羧端截短蛋白质给生物体造成危害。

本项研究发现，miRNA引起的mRNA的翻译抑制和降解作用有很强的位置依赖性。当miRNA靶位点位于读码框（ORF）区时，由于核糖体在翻译过程中的清扫作用，miRNA难以稳定结合在miRNA的靶位点，因此调控效率非常低。而一旦mRNA中原有终止密码子上游出现提前终止密码子，使得一些原本在ORF区中的miRNA靶位点位于了新形成的3’UTR区，miRNA便能够充分识别并结合到靶位点，造成无义突变mRNA的翻译被抑制，并被迅速降解，从而有效阻止截短蛋白质的产生。对结肠癌细胞系的外显子组和转录组测序分析以及实验验证，进一步揭示了细胞内有多种基因的无义突变体受到miRNA介导的质量监控系统的调控，例如抑癌基因APC的无义突变体受到miR-29等多种miRNA的有效抑制。研究还发现miRNA介导的质量监控系统与外显子连接复合体（EJC）介导的NMD在细胞内互不相斥，且它们的抑制效应具有累加性，共同抑制了乳腺癌相关的BRCA1基因的无义突变体的表达。上述研究结果拓展了人们对miRNA功能的认识，并为无义突变体导致的疾病提供了新的治疗思路。（黄辛）