挥之不去的阴影

儿童麻醉大脑损伤让科研人员左右为难

动物实验表明，儿童常用麻醉药物会导致大脑损伤。图片来源：JASON EDWARDS

给儿童做手术的麻醉师和外科医生一直被不断滋长的恐惧感困扰——因为麻醉药可以永久性地损害大脑发育。尽管相关儿童手术案例研究很少，不能进行定论，但近年来对线虫、斑马鱼、大鼠、天竺鼠、猪与猴子等动物注射常用麻醉剂后，产生损伤的证据却与日俱增。目前，警钟已到达临界点。

“从无脊椎动物到非人灵长类动物，其中任何一种动物研究都让我感到担心。”美国食品药品监督管理局（FDA）科学顾问Maria Freire近日在出席该机构组织的一次会议上说。

组织这次会议是因为麻醉研究人员和管理人员想到了解决这个问题的若干个步骤：对儿童麻醉进行临床实验，对可能出现的风险进行共识声明以及对特定药物粘贴FDA警示标签。但每一个步骤却都引起激烈争议。很多涉及到的人士不愿意仅基于动物实验向家长或医生作出建议。同时，直接研究儿童麻醉风险也面临各种混杂因素包括缺乏资金以及伦理问题等困扰。

“我们必须尽快生成行动准则，现在的状态不能继续下去。”Freire在会议上说，“然而，既要提炼行动准则，又没有相关数据，这让事情变得非常棘手。”

1999年的一项研究首次关注这一问题，在该案例中，阻止大脑门冬氨酸（NMDA）受体的药物，包括通用的麻醉剂克他命，出现了加速新生大鼠神经元死亡的现象。同样的结果还出现在对γ氨基丁酸（GABA）受体起作用的药物中，包括在儿童麻醉中应用非常普遍的药物七氟烷。2011年，一项由FDA带头的研究还发现，实验室学习与动机测试评估结果表明，猕猴出生后6天内接触某种麻醉药后会永远失去认知能力。

大多数3岁以下的儿科手术都是不得已之选，动物研究数据表明，这一阶段大脑尤为脆弱。然而，目前仍没有可靠的替代方案取代让人担忧的麻醉药物。“基于目前的知识，我们陷入了困境。”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所儿科麻醉师David Warner说，他最近对当地儿童数据库的分析已表明，经过多次麻醉之后，学习障碍和成绩下降的风险会随之升高。

进一步研究很难获得资金支持。FDA经常要求制药公司对新药进行安全性研究，因为他们的大规模投资可能陷入危险。但斯坦福大学生物医药信息专家、FDA即将离任主席Russ Altman表示，目前的多数麻醉药已经失去了专利保护，由非专利公司以低廉的价格制作贩售，来自规章制度的压力只能“把他们吓跑，不再制药”。

为了填补信息方面的沟壑，FDA在2010年与国际麻醉学会共同出台了减轻儿童麻醉相关神经毒性战略计划（Smart Tots）。该计划一直从基金会、专业协会以及私人捐献者那里东拼西凑地筹集资金，目前已经为4项正在进行的研究提供了60万美元，这些研究旨在对曾注射过麻醉药物的儿童进行评估。

但是这些研究不能对麻醉药物损伤与其他可能导致神经损伤的因素进行区分，比如手术损伤或是儿童潜在的医疗情况。Smart Tots正在把注意力转向大型多中心实验，对注射不同麻醉药物的儿童进行随机分类，并在接下来的几年对他们进行认知能力测试。

今年春季成立的一个特别工作组表示，该项试验把七氟烷和一种叫作右旋美托咪啶的镇静剂进行了对比，该药物在动物实验中未出现毒性，或许还可以减轻其他麻醉药物带来的损伤。得克萨斯州贝勒医学院麻醉师、特别小组成员Dean Andropoulos预估说，该研究将包括700名儿童，所需花费在500万~1亿美元之间，Smart Tots领导人希望这些资金可以由美国与外国政府资助。

负责管理Smart Tots计划的IARS执行主任Thomas Cooper说，规划这次实验以及规避伦理担忧的问题“都让人很气馁”。尽管随机研究十分具有科学吸引力，他表示，调查者还有义务不把儿童划分到可能增加伤害风险的治疗组，或是偏离已被认为是安全有效的方法进行治疗。

因为右旋美托咪啶尚未广泛应用于儿童临床治疗或研究，Smart Tots合作方正在对50名儿童进行初步研究，来证明它适合用于长时间手术；而警告性信号则包括心跳变慢、低血压或者“服药后刺激性过多”，Andropoulos说。他希望可以进行非人灵长类动物研究，使该药物对大脑的影响精确化。（冯丽妃）