《细胞-干细胞》

增加胆固醇合成可诱导一种模型产生神经毒性

英国剑桥大学的Stefano Pluchino和美国科罗拉多大学的Angelo D’Alessandro提出，胆固醇合成增加可促使多发性硬化症（PMS）患者干细胞来源模型产生神经毒性。相关研究成果10月21日在线发表于《细胞-干细胞》。

人们此前在PMS患者的脑损伤中发现了衰老的神经祖细胞。然而，它们在疾病病理生物学中的作用和对病变环境的贡献尚不清楚。

研究人员从PMS患者成纤维细胞中建立直接诱导的神经干/祖细胞（iNSC）系，并在体外研究了它们的衰老表型。衰老与炎症信号、高代谢和衰老相关分泌表型（SASP）密切相关。PMS来源的iNSC显示出葡萄糖依赖性脂肪酸和胆固醇合成增加，导致脂滴积聚。

研究发现，3-羟基-3-甲基戊二酰（HMG）-辅酶A（CoA）还原酶（HMGCR）介导的脂肪生成状态，通过胆固醇依赖性转录因子在PMS iNSC中诱导SASP。PMS iNSC系的SASP在成熟神经元中诱导神经毒性，用HMGCR抑制剂辛伐他汀治疗改变了PMS iNSC-SASP，促进了细胞保护作用并降低了神经毒性。

这一研究结果表明，PMS iNSC存在一种与疾病和胆固醇相关的高代谢表型，可导致神经毒性信号传导，并且在药理学上是可治愈的。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.014

《自然-方法学》

从诱导性多能干细胞分化内脏感觉神经节类器官

韩国首尔大学的Inhee Mook-Jung等研究人员从诱导性多能干细胞（iPS细胞）分化出了内脏感觉神经节类器官（VSGO）。相关研究成果10月22日在线发表于《自然-方法学》。

研究人员建立了一种分化iPS细胞来源的VSGO方案。VSGO展现了典型的内脏感觉神经元标记物。单细胞RNA测序揭示了与原生内脏感觉神经元一致的异质分子特征和发育轨迹。

研究人员将VSGO与人类结肠类器官集成在微流控设备上，并将该轴芯片模型应用于阿尔茨海默病。结果表明，内脏感觉神经元可能通过依赖APOE4和LRP1的方式促进肠源性淀粉样蛋白和tau向大脑传播。此外，该研究方法可扩展到包括患者来源在内的iPS细胞，显示出与临床数据的强相关性。

从iPS细胞生成内脏感觉神经元的能力可能有助于深入了解肠-神经-大脑轴在神经系统疾病中的作用。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41592-024-02455-8

使用扩散模型对冷冻电镜图进行大分子结构建模

美国普渡大学的Daisuke Kihara研究团队开发出一种新技术，使用扩散模型对冷冻电镜图进行大分子结构建模。相关研究成果10月21日在线发表于《自然-方法学》。

研究人员介绍了DiffModeler，这是一种用于建模大型蛋白质复合物结构的全自动方法。DiffModeler采用扩散模型进行主链追踪，并整合AlphaFold2预测的单链结构进行结构拟合。

DiffModeler在两组0至5 埃分辨率的冷冻电镜图谱中的平均模板建模评分为0.88和0.91，而在5至10 埃中等分辨率的图谱中为0.92，显著优于现有方法。研究人员在低分辨率（10至20埃）下做进一步基准测试，证实了其多功能性，展示了合理的性能。

冷冻电镜现已广泛用于确定多链蛋白复合物。然而，建模大型复合结构（如有10条以上链的结构）具有挑战性，在图谱分辨率降低时尤为如此。

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https://doi.org/10.1038/s41592-024-02479-0

《自然-细胞生物学》

体外成像揭示排卵的时空调控

德国马克斯·普朗克多学科科学研究所的Melina Schuh团队通过体外成像研究，揭示了排卵的时空调控。相关研究成果近日发表于《自然-细胞生物学》。

在排卵期间，卵子从卵泡中释放出来，准备受精。排卵发生在体内，阻碍了人们对其进行直接研究。因此，控制排卵的确切机制尚不清楚。

研究人员设计了实时成像方法，研究分离的小鼠卵泡排卵的整个过程。研究人员发现，排卵经历了3个不同阶段——卵泡扩张、收缩和破裂，最终使得卵子释放。

卵泡扩张是由透明质酸分泌和渗透梯度引导的液体流入卵泡所驱动的。然后，外卵泡中的平滑肌细胞驱动卵泡收缩。卵泡破裂始于柱头形成，随后卵泡液和卵丘细胞排出，卵子迅速释放。

这些结果为排卵建立了一个机制框架，这是一个对生殖至关重要的过程。

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https://doi.org/10.1038/s41556-024-01524-6