2023年1月5日，宋秋玲教授课题组在Nature Synthesis期刊上发表了一篇题为“Synthesis of axially chiral alkenylboronates through combined copper- and palladium-catalysed atroposelective arylboration of alkynes”的研究成果。
该课题组利用Cu/Pd双催化促进的简单炔烃对映选择性芳基硼化策略、实现了轴手性烯基硼化合物的合成。该方案描述了易于获得的试剂和简单的条件，并为构建轴手性烯基硼化合物提供了一个灵活的平台，具有高收率，显著的Z/E选择性和良好的对映选择性。并且对非对称炔也表现出优异的区域选择性。
论文通讯作者是福州大学宋秋玲教授，第一作者是福州大学博士研究生李汪洋。
轴手性化合物在合成化学、药物化学、催化和材料科学等领域都引起了广泛的关注。然而与发展成熟的联芳基轴手性化合物相比，轴手性苯乙烯类化合物的不对称合成的发展仍具有挑战性（图1a）。炔烃的官能团化反应是合成潜在的轴手性烯烃最有简单、直接的方法之一（图1b），目前，通过含有空间位阻取代基的炔烃的官能团化合成轴手性苯乙烯类化合物的方法发展较快，然而对于简单炔烃的官能团化合成轴手性苯乙烯类化合物还未见报道（图1c）。烯基硼化合物是有机合成中一类用途广泛的含硼中间体，通过Suzuki - Miyaura交叉偶联、Zweifel烯基化、Petasis反应和其他转化，广泛用于烯烃类化合物的立体专一性的构建。因此，将手性轴和不同官能团整合到烯基硼化合物中，将进一步增加其结构多样性和合成应用价值（图1d）。
宋秋玲教授团队一直致力于有机硼化学的研究，在有机硼化学领域取得了一系列研究进展（如Acc. Chem. Res.2021, 54, 2298–2312；Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202212740；ACS Cent. Sci. 2022, 1134-1144；Nat. Commun.2022, 13, 2624-2637；Nat. Commun.2022, 13, 1748-1760；J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 10048-10053；J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 13124-13134；Nat. Commun. 2022, 13, 3524-3536；Nat. Commun.2021, 12, 441; Chem, 2020, 6, 2347-2363；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3294-3299；Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 13421-13426；Nature Commun., 2019, 10, 5709.）。近日，宋秋玲教授课题组在Nat. Synth.上报道了在Cu/Pd双催的简单炔烃的芳基硼化反应，实现了对映选择性合成四取代轴手性烯基硼酸酯（图1e）。该方法具有良好的官能团耐受性、显著的Z/E选择性和优异的对映选择性，同时对非对称炔烃也具有良好的区域选择性，具有极大的应用价值。
图1：研究背景
作者通过一系列条件优化，确定最优条件为IPr•CuCl和Pd(OAc)2为金属催化剂，(R)-AntPhos为手性配体， tAmONa为碱，nBu4NBr为添加剂，在20℃条件下，1与B2pin2和2在均三甲苯中反应，以93%的分离收率和95:5 e.r.得到了新颖的轴手性烯基硼化合物3 （图 2）。3的绝对构型通过X射线衍射分析确定为R构型（CCDC：2171042）。而且该反应具有完全的Z/E选择性，仅得到顺式加成的芳基硼化产物。
图2：反应最优条件
在确定最优条件后，对一系列底物的兼容性进行了考察（图3、图4）。这种新颖的对映选择性炔烃的芳基硼化反应具有广泛的底物范围（103个例子），不仅适用于对称炔烃，对非对称炔烃也能很好地兼容，而且还可以兼容不同的芳基溴化物。值得一提的是，该反应体系还可以兼容一系列杂原子和杂环。
图3：对称炔烃和芳基溴化物的底物范围
图4：非对称炔烃和芳基溴化物的底物范围
为了说明该反应出色的官能团兼容性和潜在的应用价值，作者选择一系列生物活性分子和药物分子衍生的炔烃或芳基溴化物，在标准反应条件下以优异的对映选择性或非对映选择性得到轴手性烯基硼化合物，说明了该方法可成为发现其他生物活性分子的简化途径（图5）。
图5：生物活性分子和药物分子修饰
最后为了进一步体现该轴手性烯基硼化合物在合成上的应用价值和转化价值，作者做了克级制备反应和大量的应用转化反应（图6），对于硼酸酯可以通过偶联反应实现新的C(sp2)-C(sp3) 和C(sp2)-C(sp)键的生成；对于酯基可以通过水解反应、还原反应等转化成新的官能团；对于酮类化合物可以实现Pd催化的分子内环化反应，实现轴手性向中心手性的转化，出色的对映选择性保持和丰富的后期转化将体现出轴手性烯基硼化合物的应用潜力和价值。
图6：克级制备及应用转化
作者对反应机理进行了研究，首先通过控制实验（图7a）确定了Cu/Pd双催化的反应机理。随后通过改变手性配体的构型，发现产物的构型也发生改变，说明了手性配体的绝对构型决定产物的绝对构型（图7b）。然后通过非线性关系实验确定了高阶Pd物种存在催化反应的可能性（图7c、图7d），并提出了可能的催化循环（图7e）：对于铜催化循环，Cu催化炔烃硼铜化反应生成β-硼基烯基铜I。其中利用芳基的电子效应诱导铜部分加入芳基的α位，从而实现非对称炔烃的区域选择性控制。同时，对于钯催化循环，芳基溴手性L*Pd(0)氧化加成生成芳基Pd(II)中间体II，随后与β-硼基烷基铜I发生转金属化，对映选择性生成中间体III，最后III发生还原消除得到目标产物IV。最后，作者通过热消旋实验确定了轴手性烯基硼化合物的阻旋能垒和半衰期，说明了新颖的轴手性烯基硼化合物具有较高的稳定性，为后续的应用转化提供了必然条件。
图7：机理实验和可能的催化循环
▌总结
该方法提供了对映选择性合成轴手性烯基硼化合物的方法。Cu/Pd双催化促进的对映选择性芳基硼化反应与多功能官能团具有良好的相容性，这被广泛的底物范围和生物活性化合物或药物分子的后期修饰所证实，从而为具有优异的Z/E选择性、对映选择性和区域选择性的炔烃功能化合成四取代烯烃开辟了新的途径。同时，轴手性烯基硼化合物的多样化转化表明轴手性烯基硼化合物在合成具有新颖结构的多功能轴手性化合物方面具有巨大潜力。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-022-00201-6
