论文标题：Advances on immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors (免疫检查点抑制剂相关不良反应研究进展)

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Yong Fan, Yan Geng, Lin Shen, Zhuoli Zhang

发表时间：11 Aug 2020

DOI：10.1007/s11684-019-0735-3

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导读

北京大学第一医院樊勇、耿研、张卓莉和北京大学肿瘤医院沈琳在Frontiers of Medicine 发表综述《免疫检查点抑制剂相关不良反应研究进展》（Advances on immune^-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors）。

以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗极大地改变了恶性肿瘤的治疗格局，使部分晚期癌症患者长期生存成为可能。ICIs临床应用是“from bench to bedside”的成功典范，通过基础免疫知识理解ICIs的作用机理将有助于我们更好掌握并运用这个重磅武器。

活化T细胞是肿瘤免疫治疗的主要效应细胞，负反馈机制（免疫检查点）的抑制可使T细胞介导的肿瘤免疫增强，但同时也会“攻击”正常组织/器官，导致免疫相关不良反应（irAEs）。这类不良反应有着与传统化疗截然不同的临床特点与表现模式，发病机制仍不清楚，可能涉及遗传易感性、免疫细胞表型、细胞因子水平等多方面因素。

此外，作者还根据国内外研究进展，凝练了目前临床上关于irAEs的几大热点话题：（1）irAEs出现是否代表机体免疫反应的成功活化，从而可获得更好的抗肿瘤疗效？（2）使用糖皮质激素治疗irAEs是否会影响ICIs的临床疗效，多大剂量、多长时间合适？（3）既往合并自身免疫病患者是否能使用ICIs？（4）出现irAEs的恶性肿瘤患者能否再次重启ICIs治疗？这些都是临床上极为重要且存在较大争议的问题。

摘要

肿瘤免疫疗法已成为改变恶性肿瘤治疗的里程碑式突破，其中临床获批应用于多种晚期癌症治疗的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为其主要代表。由于ICIs非特异性激活效应性T细胞，在增强抗肿瘤免疫的同时也可引起正常组织的免疫损伤，称之为免疫相关不良反应（irAEs）。值得注意的是，irAEs可出现在任何组织/器官，并且有着与传统化疗截然不同的临床特点，不同类别的ICIs也有着不同的irAEs，发病机制目前仍不清楚。本文就ICIs的作用机理、irAEs临床表现特点以及irAEs相关临床热点话题（例如irAEs与疗效、糖皮质激素的干预与疗效、特殊人群使用ICI安全性、出现irAEs后是否重启ICIs等）作一综述，旨在加深临床医师对这类药物的了解。

ICIs作用机理示意图

（A）正常T细胞活化需要两个信号同时激活。第一信号是与抗原相结合的MHC分子与T细胞受体（TCR）结合；第二信号是抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子与T细胞表面的共刺激分子CD28结合。两个信号共同激活效应T细胞，发挥生理效应（例如监视、杀伤肿瘤细胞）。（B）T细胞表面还存在免疫检查点分子（如CTLA-4、PD-1），通过相应的抑制性信号可以让活化的T细胞逐渐恢复正常，起到类似“刹车”作用。CTLA-4与B7的亲和力远高于CD28与B7的亲和力。在病理状态下，T细胞表面过度表达免疫检查点分子，抑制性信号CTLA-4/B7、PL-1/PD-L1激活会引起T细胞持续处于“失活”状态，导致肿瘤细胞免疫逃逸。（C）通过免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4抗体、抗PD-(L)1抗体等）可以阻断抑制性信号的激活，从而使效应T细胞再次活化，发挥其杀伤肿瘤作用。

Immunotherapy has recently led to a paradigm shift in cancer therapy, in which immune checkpoint inhibitors (ICIs) are the most successful agents approved for multiple advanced malignancies. However, given the nature of the non-specific activation of effector T cells, ICIs are remarkably associated with a substantial risk of immune-related adverse events (irAEs) in almost all organs or systems. Up to 90% of patients who received ICIs combination therapy experienced irAEs, of which majority were low-grade toxicity. Cytotoxic lymphocyte antigen-4 and programmed cell death protein-1/programmed cell death ligand 1 inhibitors usually display distinct features of irAEs. In this review, the mechanisms of action of ICIs and how they may cause irAEs are described. Some unsolved challenges, however really engrossing issues, such as the association between irAEs and cancer treatment response, tumor response to irAEs therapy, and ICIs in challenging populations, are comprehensively summarized.

原文信息

标题

Advances on immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors

作者

Yong Fan, Yan Geng, Lin Shen, Zhuoli Zhang

机构

1. Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

2. Department of Gastrointestinal Oncology, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China

Corresponding Author Zhuoli Zhang

Cite this article

Yong Fan, Yan Geng, Lin Shen, Zhuoli Zhang. Advances on immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors. Front. Med., 2021, 15(1): 33?42

https://doi.org/10.1007/s11684-019-0735-3

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-019-0735-3

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-019-0735-3

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