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| 遗传信息的不确定性源于不断变化的解读方式 | BMC Medical Genomics |
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论文标题：Reinterpretation, reclassification, and its downstream effects: challenges for clinical laboratory geneticists
期刊：BMC Medical Genomics
作者： Julia El Mecky, Lennart Johansson et al.
发表时间：2019/11/29
DOI：10.1186/s12920-019-0612-6
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随着对人类基因组的了解不断深入，我们能越来越清楚地理解其序列变化对我们的健康和疾病的影响。根据测序数据，我们可以适时对疾病的诊断和临床管理做出改变。这些改变应如何进行，以怎样的频次进行且由谁来负责？最近在BMC Medical Genomics上发表的一篇文章对此进行了讨论。
一个基因检测案例引发的思考
Samila（此为虚拟案例）在19岁时常感到呼吸急促，随后被诊断为心脏跳动异常。为了找出原因，心脏病学专家建议她去做基因检测。基因检测结果显示一切正常，药物治疗也非常有效，所以Samila认为这应该只是个意外。然而，在她26岁时，她的心脏病学专家突然告诉她一个坏消息：她有一部分DNA被确定为与扩张型心肌病有关。这是怎么回事？
基因测试：确定中的不确定
遗传检测主要检查基因组的一部分或者甚至整个基因组，而基因组中蕴藏了由DNA编码的所有遗传信息。
人类遗传学主要研究人类基因组的工作机制以及基因组的多样性在疾病发展中的作用。这些研究发现，我们的基因能够解释某些疾病，能够预测未来会不会患有疾病，以及我们的下一代有没有患这些疾病的风险。
我们常常认为有了基因检测的结果，那么后续的一切发展就是确定的了，我们当前和未来的健康风险也应当是确定的。然而，事实并非如此，基因和健康的关系并非一目了然。基因检测提供的信息通常包含许多不确定性。
其中一种不确定性来源于对遗传信息解读的不断变化。在不同的时间进行基因测试或解读其数据，可能会有不同的结果。这不仅会让患者感到迷茫，而且也让遗传学家颇为头疼。
不变的基因组，变化的信息
不管人怎么变，基因组不会变。早在受孕时就遗传下来的基因组是到死也不会改变的。因此，很多人会像Samila一样不明白，既然已经弄清楚了DNA的序列，为什么会在多年后被告知新的遗传信息。事实上尽管基因组不会改变，但我们对基因组的了解和解读是不断变化的。
通过基因测试，我们可以检查单个基因组是否具有不同于模板（即“人类参考基因组”）的变异。每个人都有数百万种不同于该参照的变体，但大多数变体是无害甚至有益的。那么，对于患者来说，我们需要确定这些变异是否能解释或预测病情，或者压根与病情无关。
人类遗传学专家被比作是分子侦探。
插图作者 Julia El Mecky
从这个意义上说，遗传学家是一群分子侦探。他们致力于发现证据，从而确定他们的“嫌疑人”（即个体基因组的变异）是否与某些疾病的发展有关。
与犯罪调查类似，审查基因组中的“证据”也会因为不断有新的证据出现而变得更加复杂。这些新的证据可能会定义遗传变异在疾病中的作用。
以Samila为例，一开始并不能确定最初发现的某些遗传变异与疾病是否相关。但是随着有更多患有相同疾病的患者表现出这种遗传变异，我们就能确定它确实与心肌病有关。
新证据对患者意义重大
不断明了的遗传学证据可能会对患者及其亲属的治疗决策、医疗方案和生活决策产生重大影响。
像Samila这种情况，不管采取何种治疗方法，慢性心脏病都是会继续发展下去的。因此Samila最好找一份压力比较小的工作。她的孩子有50％的机率发生遗传变异，这说明他们患上类似疾病的风险更高。
新的证据可以改变对遗传变异的“判断”。
插图来源：Julia El Mecky
遗传健康专家面临的挑战
新的遗传技术能以前所未有的速度产生与遗传变异相关的信息，从而随时间推移不断地为遗传变异与疾病之间的关系提供新数据。
遗传知识是不断变化的，这对专业人员来说是极大的挑战。
例如，实验室里遗传学家的工作是阐释遗传变异的意义。那么对于已经进行了遗传测试的人来说，在识别并提供重要的健康信息方面，遗传学家能做些什么呢？
如果实验室能制定一项政策来例行检查所有新的证据并在相关信息中中更新对遗传数据的解读，那么像Samila这样的患者就能够更早地获得重要的医学信息，或许会因此考虑采取一些措施来防止其子女遗传到这样的变异。
但是，专家审查大量的新证据会产生很大的工作量，导致资源紧张，从而有可能减少花在医疗保健其他方面的时间。那么Samila或她的初级保健医生是否有责任定期要求更新信息？
重要的一点是，要从各相关方的角度考虑并通过研究来探讨这些问题。而我们的研究正是在遗传学实验的背景下探讨了这些问题。这篇文章提出了临床遗传学实践中的重要事项，欢迎点击“阅读原文”了解论文详情。
摘要：
Background
In recent years, the amount of genomic data produced in clinical genetics services has increased significantly due to the advent of next-generation sequencing. This influx of genomic information leads to continuous changes in knowledge on how genetic variants relate to hereditary disease. These changes can have important consequences for patients who have had genetic testing in the past, as new information may affect their clinical management. When and how patients should be recontacted after new genetic information becomes available has been investigated extensively. However, the issue of how to handle the changing nature of genetic information remains underexplored in a laboratory setting, despite it being the first stage at which changes in genetic data are identified and managed.
Methods
The authors organized a 7-day online focus group discussion. Fifteen clinical laboratory geneticists took part. All (nine) Dutch clinical molecular genetics diagnostic laboratories were represented.
Results
Laboratories in our study reinterpret genetic variants reactively, e.g. at the request of a clinician or following identification of a previously classified variant in a new patient. Participants currently deemed active, periodic reinterpretation to be unfeasible and opinions differed on whether it is desirable, particularly regarding patient autonomy and the main responsibilities of the laboratory. The efficacy of reinterpretation was questioned in the presence of other strategies, such as reanalysis and resequencing of DNA. Despite absence of formal policy regarding when to issue a new report for clinicians due to reclassified genetic data, participants indicated similar practice across all laboratories. However, practice differed significantly between laboratory geneticists regarding the reporting of VUS reclassifications.
Conclusion
Based on the results, the authors formulated five challenges needing to be addressed in future laboratory guidelines: 1. Should active reinterpretation of variants be conducted by the laboratory as a routine practice? 2. How does reinterpretation initiated by the laboratory relate to patient expectations and consent? 3. When should reinterpreted data be considered clinically significant and communicated from laboratory to clinician? 4. Should reinterpretation, reanalysis or a new test be conducted? 5. How are reclassifications perceived and how might this affect laboratory practice?
（来源：科学网）
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