近日来自中科院上海
院和加拿大渥太华大学的研究人员在新研究中首次揭示了WldS (Wallerian degeneration slow)蛋白通过NAD-SIRT1信号通路促进了胰岛素转录和分泌并改善了机体的血糖稳态。相关研究论文在线发表在国际期刊《Diabetes》杂志上。
文章的通讯作者是中科院上海生科院营养科学研究所翟琦巍，翟琦巍研究组博士研究生吴晶霞为文章的第一作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、上海市科委及中科院等的资助。
胰岛素分泌的绝对或相对不足是诱发糖尿病的重要原因。胰岛素主要在胰岛β细胞合成并分泌。增强胰岛β细胞的功能，保护胰岛β细胞免受损伤是预防和治疗糖尿病的主要途径之一。SIRT1是依赖于NAD的蛋白去乙酰化酶，以前被发现可以调控胰岛素的分泌。但SIRT1的该作用是否受到NAD或NAD合成酶所调控还不太清楚。
为阐明NAD水平是否可以通过SIRT1调节胰岛素和葡萄糖稳态，研究人员选用了一种具有高NAD合成酶活性的自发突变小鼠，WldS小鼠。该小鼠被发现可以显著缓解沃勒氏退变(Wallerian degeneration)等神经元轴突的退变。这一作用与该小鼠表达的一种融合蛋白WldS直接相关。WldS 蛋白的羧基端为全长的小鼠烟酰胺核苷腺苷酰转移酶1(nicotinamide mononucleotideadenylyltransferase 1，NMNAT1)。NMNAT1是NAD生物合成过程中一个非常重要的酶，WldS蛋白具有NMNAT1的NAD合成活性。
研究人员发现WldS蛋白在胰腺中有高表达，WldS小鼠呈现高胰岛素和更好的葡萄糖耐受能力，但不影响胰岛素的敏感性。WldS小鼠可以抵抗高脂饲料诱导的葡萄糖不耐受性，缓解链脲佐菌素引起的高血糖症。进一步研究发现，WldS可以促进胰岛素的分泌，还可以通过其NAD合成酶活性促进胰岛素的转录，并减缓链脲佐菌素引起的高血糖症。体内和体外的研究表明，上述功能均依赖于SIRT1。WldS可以上调NAD水平，并能和SIRT1共沉淀，同时可以通过SIRT1降低解偶联蛋白UCP2的表达并提高胰岛中的ATP水平从而影响胰岛素分泌。
该研究结果显示，促进β细胞中的NAD生物合成从而提高SIRT1活性是一种潜在的预防和治疗糖尿病的新途径。（来源：生物通 何嫱）
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