“病毒猎人”揭开H3N8面纱

直面“病毒”这个人类最危险的敌人，发现它、捕捉它、研究它、消灭它，是“病毒猎人们”年复一年的工作。

现在，“病毒猎人”、中国科学院院士高福与“老搭档”中国农业大学教授刘金华团队联手，揭示了我国出现的H3N8亚型禽流感病毒的致病、传播能力与分子机制，并对其公共卫生风险进行了系统的预警研究。相关研究9月4日发表于《细胞》。

研究者用人呼吸道类器官模型探究了H3N8病毒对人的感染能力，利用雪貂模型研究了病毒的传播特征和机制，发现其距离打破人际传播屏障仅一步之遥，需密切关注。

“解剖”新病毒

2022年，我国河南省和湖南省相继出现人感染H3N8病毒病例，其中河南病例表现为重度肺炎。今年初，广东省再次出现一例H3N8病毒感染死亡病例（患者具有基础病）。新病毒迅速被病毒猎人们锁定。

高福和刘金华团队合作，联合湖南省疾病预防控制中心主任高立冬、长沙市疾病预防控制中心主任技师欧新华等团队对病毒进行溯源，发现人感染H3N8病毒来源于鸡群，新型病毒由三个流感病毒源组装而成，包括我国水禽中流行的欧亚禽分支H3病毒、北美野鸟源N8病毒和我国鸡群中流行的H9N2病毒。相关研究2022年发表于《柳叶刀—微生物》。

研究还发现，H3N8病毒已高度适应鸡宿主，能够在鸡群间有效传播。流行病学调查表明，自2021年出现以来，H3N8病毒已在我国主要养鸡省份形成流行，且在活禽市场检出率居高不下，其持续演化和变异进一步增加了病毒“溢出性”感染人类的风险。

新病毒对人的致病传播风险究竟如何？

在紧锣密鼓的进一步研究中，合作团队通过不同实验进行了深入“解剖”。

他们利用实验室培育的人类呼吸道类器官模型，研究了H3N8病毒对人的感染能力，结果显示其能在人气管上皮细胞、肺泡上皮细胞感染和复制，且人源性病毒的感染能力显著强于鸡源性病毒。

“这是我们首次采用人类呼吸道类器官模型模拟病毒的感染力，与以往传代细胞进行模拟相比，实验材料从二维到三维的变化大大提升了模拟的真实性。”论文第一作者、中国农业大学教授孙洪磊对《中国科学报》说。

在致病能力方面，研究者发现，H3N8病毒能在小鼠、雪貂两类哺乳动物的呼吸系统有效复制，人源性病毒甚至可引起重度肺炎、病毒性脑炎。这表明该病毒能够快速适应哺乳动物宿主，引起感染发病。

雪貂是研究流感病毒能否在人际间传播的关键动物模型。研究者发现鸡源性H3N8病毒虽能感染雪貂，但并不能在其间有效传播；而人源性H3N8病毒可在雪貂间接触传播，其中一株引起人重度肺炎的病毒（A/Henan/4-10/2022）可经过呼吸飞沫传播在雪貂之间扩散。

“这说明H3N8已经适应了哺乳动物间空气传播，这在预警疫情暴发和传播方面具有重要意义。”论文共同作者、中国科学院北京 研究院副研究员宋豪说。

最后一道屏障

H3N8是否能够在人际间稳定传播？

对于这一关键问题，论文共同通讯作者刘金华在接受《中国科学报》采访时表示，当前并无必要过度担忧。

“人的上呼吸道环境是偏酸性的，目前无论是鸡源性还是人源性H3N8病毒，HA蛋白的酸稳定性都不足（pH 5.7~5.8），远低于人季节性流感病毒（pH 5.2~5.4），在人上呼吸道不具有耐受性。”他解释说。

虽然H3N8病毒具有跨种感染人的能力以及在雪貂间空气传播的能力，但仍存在最后这道屏障，因此尚不能有效在人际间传播。

不过，他表示，一旦该病毒发生HA蛋白酸稳定性增强变异，形成大流行的风险将大大提高。因此，需要对其密切关注。

据介绍，流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）、丁（D）4种类型。其中，甲型流感病毒传染性最强，根据其表面突起的两种糖蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）可分为不同的亚型。迄今发现的HA有18种，NA有11种。除H17和H18来自蝙蝠外，其余均发现自野生水禽。

作为一种重要的人兽共患性传染病病原，我国已陆续出现H5N1、H9N2、H7N9、H5N6、H10N8、H10N3等多种亚型禽流感病毒感染人事件。不过，其中大多为散发性或终止性感染，未在人群中形成持续传播，仅有H1N1和H3N2亚型引发人际间流行。因此，研究者表示，新型H1或H3亚型流感病毒跨种感染人需引起高度重视。

H3亚型病毒缘何持续传播力更强？研究者发现，人源性H3N8病毒发生了两个重要的突变。

一方面，该病毒HA蛋白受体结合域G228S变异让病毒受体结合性改变，使其不仅可以与禽类α2-3受体结合，还具备了与人类α2-6受体结合的能力；另一方面，PB2蛋白的E627K/V变异提高了聚合酶活性，增强了病毒的复制活性。

“受体结合性改变和聚合酶活性提高是病毒获得雪貂间空气传播能力的分子机制。”孙洪磊说。

流感病毒结构模型，红色刺凸为HA蛋白，黄色刺凸为NA蛋白。 孙洪磊供图

严防“幕后推手”

刘金华和高福在禽流感病毒跨物种传播领域已经合作了近20年。每次联手，这对“老搭档”和他们带领的团队都会把研究做到极致。

2005年，他们首先发现青海湖暴发野生迁徙鸟类感染H5N1高致病性禽流感，并在《科学》杂志报道了该病毒大规模感染野鸟并致死亡事件，改变了野生迁徙鸟只是流感病毒贮存宿主的定论。

现有流感疫苗能否挡得住这种新型禽流感病毒？为回答这一问题，合作团队还检测了30位流感疫苗接种人员和394位来自普通人群的血清抗体，结果显示人群普遍缺乏针对新型H3N8病毒的抗体，季节性H3N2流感疫苗对H3N8病毒无交叉保护。

“缺乏对H3N8病毒的有效交叉抗体，让这种新型禽流感病毒形成持续感染的风险大大提高。”论文共同通讯作者、中国科学院微生物所研究员高福说。

需要警惕的是，研究者指出，由于流感病毒是分节段的RNA病毒，当两种病毒感染同一宿主时，病毒会发生基因片段重配，产生可能导致大流行的新亚型病毒。

例如，家禽中H3亚型禽流感病毒主要在冬春寒冷季节流行，与人季节性流感病毒的流行时间重叠，如果两种病毒共感染某些特殊人群或猪、水貂等中间宿主，可能产生逃脱现有疫苗抗体保护的其他新型重配病毒，如病毒“外壳”来源于H3亚型禽流感病毒，“内核”基因来源于H1N1或H3N2的新型病毒，具有形成大流行的风险。

如何应对H3N8以及其他潜在的新型重配禽流感病毒大流行风险？研究者指出，其关键在于做好源头控制。如系统性开展家禽H3流感监测工作，掌握动物群体中病毒的流行情况，防控病毒在家禽中的流行。

重要的是，刘金华指出，低致病性禽流感病毒H9N2已成为产生H3N8、H7N9以及H5、H10等新型重配流感病毒的“幕后推手”。因此，防治新型禽流感病毒需要从源头上“拔掉这个病根”。

目前，我国禽类养殖产业主要通过灭活疫苗防控H9N2病毒，其阻断病毒传播效率有限，且疫苗注射并非强制。刘金华和合作者正在研究新型基因载体疫苗以期彻底控制这个家禽的“基础病”。

此外，研究者指出，需对家禽从业人员等重点人群做好禽流感感染病例的早期发现与隔离治疗，重点关注HA蛋白酸稳定性发生变异的毒株，防止变异性毒株扩散，另外还要提前做好人用新型H3亚型流感疫苗和药物的储备性研究工作。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.011