顶科协奖获奖者：科研工作孤独，也令人着迷

·“在我看来，核小体的原子结构完全可以与DNA双螺旋结构相媲美，无论是其美丽的外观，还是在直观阐释生物学理论机制方面。我很高兴为世界增添了一点美丽。”

11月6日，2023世界顶尖科学家论坛开幕式暨2023年世界顶尖科学家协会奖颁奖典礼在上海临港举行。

世界顶尖科学家协会奖（以下简称“顶科协奖”）“ 或医学奖”遴选委员会主席兰迪·谢克曼（Randy Schekman）宣布，今年的顶科协奖“ 或医学奖”由三名结构生物学家共同获得，他们是：美国科罗拉多大学博尔德分校生物化学讲席教授卡洛琳·卢格（Karolin Luger）博士、英国剑桥MRC分子生物学实验室名誉课题组负责人丹妮拉·罗兹（Daniela Rhodes）博士和瑞士苏黎世联邦理工学院生物大分子晶体学名誉教授蒂莫西·J·里士满（Timothy J. Richmond）博士，表彰他们“阐明了核小体的原子结构，为揭示染色质、基因调控和表观遗传机制提供了理论基础”。

谢克曼介绍，细胞组织结构的重大谜题之一是在细胞核直径仅相当于一个句号的千分之一的背景下，细胞染色体如何容纳拉伸长度可达一米并携带近30亿比特的信息量的DNA分子。20世纪70年代中期，这一谜题随核小体的发现被逐渐解开。核小体是具有折叠结构的DNA重复单元，它沿着DNA以紧密规律的方式间隔分布。

直到50年后的现在，人类才真正了解核小体在基因表达调控中的特殊作用。“我们现在知道组蛋白通过特定的化学修饰来影响它们的功能和染色体表观遗传模式，但在这些认知出现前的很长一段时间里，最直接的挑战是确定核小体的原子结构，因为我们确信这些分子结构的信息将揭示染色质功能的本质。”谢克曼说道。

首个突破来自于罗兹的研究，她当时是剑桥分子生物学实验室亚伦·克鲁格（Aaron Klug）课题组的研究生。罗兹成功获得了首批天然核小体晶体，得到了20 ? 左右的低分辨率核小体结构。同时，她开发了体外重构核小体的方法，即利用组蛋白八聚体和特定长度DNA来实现重构。

这一进展使得里士满（当时是克鲁格课题组的一名博士后）将核小体的晶体结构分辨率提高到7?。在这一更高分辨率下可以清楚观测到，核小体核心中的组蛋白分子相互交织的性质以及组蛋白八聚体上缠绕的双螺旋DNA链。

相关研究后续转移至瑞士，里士满在苏黎世联邦理工学院建立了自己的课题组，继续核小体的研究，通过重组表达单个组蛋白分子和不同DNA序列组合，使核小体在DNA上更加规则地排列。

当时，卢格是里士满课题组的研究生，她最终获得了分辨率可达2.8?的（核小体）晶体。在1997年发表的一篇堪称里程碑的论文中，卢格、里士满与合作者揭示了核小体的详细结构，为后续相关研究，如染色质结合蛋白、组蛋白修饰酶、核小体定位和重塑及其对基因转录和DNA复制的调控提供了理论指导。这篇论文引发了大量关于核小体结构-功能关系的文献发表，并且仍然是蛋白质数据库中被引用最多的论文。

罗兹在获奖感言中介绍，为了揭示核小体的精细结构，早在20世纪70年代中期，他们就踏上了漫长的研究之旅，以确定真核染色体的组成部分——核小体的高分辨率三维结构。核小体核心颗粒结构为后续染色质功能研究提供了理论指导。而在过去五十年，核小体原子结构及其功能一直具重要医学研究意义。

里士满说，核小体核心颗粒结构在医学或其他应用科学领域尚未取得突破性进展，然而，被永久收录于各类生物学教科书以及在科学文献中被大量引用等现象均体现了这一发现的重大影响。核小体核心颗粒结构和相关的生物材料使人们能够对细胞核的原子结构进行大量的深入研究。

卢格表示，获奖完全在她的意料之外。“科研工作是孤独的，基本以‘我’为主，科研过程有时令人极度沮丧，但也令人痴迷。科研工作者的成功往往与他人的支持不可分割。”她特别感谢自己的丈夫，为了实现她的理想，她的丈夫将他的事业放在次要位置。

“在我看来，核小体的原子结构完全可以与DNA双螺旋结构相媲美，无论是其美丽的外观，还是在直观阐释生物学理论机制方面。我很高兴为世界增添了一点美丽。” 卡洛琳·卢格说。

据悉，三位获奖者将平均分配“ 或医学奖”单项奖的1000万元人民币奖金。顶科协奖是由世界顶尖科学家协会于2021年在上海发起创设,由上海世界顶尖科学家发展基金会承办，由红杉中国独家提供永久资金支持的面向全球科学家评选的科学大奖。

红杉中国创始及执行合伙人沈南鹏曾提到自己对该奖项的期待：期待大奖成果具有足够的前沿性、基础性、权威性，成为引领全球科技发展的重要方向和长期动力；期待大奖无疑是对过去成果的奖励，是科学家长期钻研的果实；在他看来，大奖更是对未来种子的培育，是科学家对人类科技的远见。