2022年12月27日，中南大学湘雅三医院儿科教授杨明华科研团队在《自然—通讯》（Nature Communications）上发表原创性研究成果，揭示了肿瘤细胞抵抗铁死亡的新型代谢机制，并首次提出了靶向磷脂转运酶溶质载体家族47成员1（SLC47A1）介导的脂代谢重编程增敏铁死亡的新策略。

杨明华教授和美国德克萨斯州西南医学中心教授唐道林为论文共同通讯作者，湘雅三医院儿科2019级博士研究生林芝为第一作者，湘雅三医院为第一完成单位。

诱导铁死亡是肿瘤治疗的新策略

肿瘤治疗的目标是清除肿瘤细胞，减少或不损伤正常细胞。但由于肿瘤耐药的存在，目前肿瘤防治仍充满挑战。因此，探索不同细胞死亡模式的信号通路和分子机制，有助于寻找新的抗肿瘤策略或优化现有治疗方案。

铁死亡最初被定义为一种选择性杀死癌基因RAS的非凋亡性细胞死亡方式。目前，业内认为铁死亡是一种可调控性的坏死样细胞死亡方式，其发生发展主要依赖于细胞内铁离子聚集和脂质过氧化物的大量产生，最终导致细胞膜崩解破裂。

深入探讨铁死亡的分子机制和代谢基础，有望开拓诱导铁死亡在肿瘤治疗中的应用。然而，癌细胞可以通过激活或重塑应激途径逃避细胞铁死亡，这限制了铁死亡诱导剂的抗肿瘤作用。

“我们长期致力于白血病及肿瘤细胞死亡调控机制研究。”论文通讯作者杨明华说，团队在近年来的大量研究中发现，铁死亡可能是促进肿瘤死亡和克服肿瘤耐药的又一蹊径。

图为杨明华（中）和团队成员开展相关研究工作。受访者 供图

异常的脂质代谢是癌症的重要特征之一，与肿瘤的发生发展密切相关。脂质是铁死亡发生时的氧化底物，靶向脂质代谢重编程诱导铁死亡正成为肿瘤治疗的新思路。

磷脂转运酶是转运细胞膜内外磷脂的关键分子，对于维持细胞膜的流动性和细胞内的脂质稳态尤其重要。磷脂转运酶的表达异常和功能失调可引起脂质代谢紊乱，甚至导致细胞死亡。

“尽管磷脂转运酶参与细胞凋亡的调控，但磷脂转运酶是否调控铁死亡未见报道。”林芝表示，在该项研究中，团队提出靶向脂质代谢重编程的某个关键靶点，它可以诱导铁死亡，达到治疗癌症目的，这为抗癌提供了新思路。

发现铁死亡脂质代谢检查点

据悉，目前已知的磷脂转运酶大约有49种。为了揭示磷脂转运酶在铁死亡中的作用，杨明华教授团队在多个被诱导发生铁死亡的肿瘤细胞系中检测了这49个磷脂转运酶的表达变化，结果发现SLC47A1是肿瘤细胞发生铁死亡过程中上调最显著的磷脂转运酶，提示SLC47A1可能是铁死亡的关键调控因子。

该团队通过大规模的脂质组学分析和体内外功能实验进一步发现，“沉默”的SLC47A1将激活合成酶长链家族成员4（ACSL4）-甾醇-O- 酰基转移酶 1（SOAT1）信号通路，介导多聚不饱和脂肪酸胆固醇酯在细胞中的大量累积，进而增敏铁死亡诱导剂（RSL3或Erastin）诱导的铁死亡。

“上述结果提示，磷脂转运酶SLC47A1是铁死亡过程中的脂质代谢检查点，参与维持细胞内胆固醇酯稳态，并调控肿瘤细胞铁死亡。”杨明华说。

杨明华工作照。受访者 供图

“我们还发现一种具有脂质调控作用的转录因子——过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA），其可正向调控SLC47A1的表达。PPARA和SLC47A1缺失均可增加细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，而SLC47A1的过量表达可以逆转PPARA缺失细胞对铁死亡的敏感性。”杨明华表示，这意味着PPARA和SLC47A1均有望成为增敏肿瘤铁死亡的新靶点。

据介绍，这一发现也打破了学术界对磷脂转运酶SLC47A1的传统认识，不仅揭示了SLC47A1介导铁死亡抵抗的新机制，还丰富了脂质代谢的分子生物学理论。

老药新用或成抗癌“新利器”

据悉，一种抗癌新药从研发到上市平均耗时15年，而且需投入大量的精力和金钱。因此，新药研发的速度远跟不上肿瘤耐药的速度；而研发成本之高，也导致抗癌新药往往价格不菲，普通人常难以承受。

“我们是不是能从现有的药品中筛出一些便宜又好用的药物？”这是杨明华反复思考的问题。

在杨明华针对SLC47A1寻找抑制剂时，一种临床常用药物——西咪替丁，吸引了他的注意。

西咪替丁作为一种选择性H2受体阻断剂，是常用的止呕护胃药，临床上主要用于治疗胃、十二指肠溃疡及上消化道出血等。

“西咪替丁同时也是公认的选择性SLC47A1抑制剂。”杨明华说，鉴于 SLC47A1的负性调控铁死亡的功能，团队推测西咪替丁与铁死亡诱导剂可协同发挥抗肿瘤效应。

目前，杨明华团队已经在小鼠皮下移植瘤模型上初步证实了西咪替丁与铁死亡诱导剂IKE的协同抗肿瘤效应。后续该团队将构建肿瘤病人来源的移植瘤模型，进一步验证西咪替丁的抗肿瘤效应，有望为本研究的临床转化奠定夯实的基础，为西咪替丁在肿瘤领域的“老药新用”提供有力的依据。

杨明华也希望能尽早在临床上验证用西咪替丁靶向增敏肿瘤细胞铁死亡。“相比研发一种新药需要花费的时间成本和金钱成本，一种便宜又有效的老药也许更是患者所亟需的。”

论文审稿人也一致认为，这是一项结构良好、技术可靠的研究，为代谢途径调控铁死亡敏感性提供了强有力的证据；该研究阐明了一种合理的机制，以及利用发现治疗癌症细胞对铁死亡药理学诱导的敏感性的潜在方向；研究结果新颖，在铁死亡研究领域具有重要意义和价值。

该研究受到国家自然科学基金、湘雅三医院汇智育才等项目的资助。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35707-2