人体血浆有效及预警“信号”找到了

危重症是指病情严重且威胁患者生命的综合征，常由创伤、感染等诱发。如果能找到有效治疗及预警危重症患者病情走向的关键“信号”，将为危重症患者的诊治提供非常有效的参考，极大提高其救治率。

中南大学湘雅三医院心血管内科及临床试验研究中心博士伍俊儒和美国匹兹堡大学教授Timothy R. Billiar合作团队的一项研究，不仅提示人体血浆或有多个有效成分，还发现血浆除凝血功能外其他关键分子如脂质也发挥重要治疗作用，并且找到了可以早期预警危重症患者病情的脂质分子。

近日，上述两项研究先后发表于《自然—通讯》(Nature Communications)和《外科学年鉴》（Annals of Surgery），论文独立第一作者均为伍俊儒，通讯作者均为 Timothy R. Billiar。

在美国匹兹堡实验室，伍俊儒和其当时的导师Timothy R. Billiar合影。受访者 供图

人体血浆或有多个有效成分

创伤是青中年人群首位死因，每年造成全球约580万死亡，研究创伤人群的早期风险预警与分子靶点对于临床诊治具有重大意义。

创伤导致的大量失血与休克是患者主要死亡原因，在1930年诺贝尔医学奖、生理学奖获得者卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）发现人体血液分型的基础上，输血成了伤员最有效的治疗方式，并在二战期间挽救了大量士兵的生命。

然而，由于血液资源极其依赖献血者且存放周期短，目前世界各国出现了不同程度的“血荒”，如何有效制备大量血液制品，是关乎广大患者生命健康至关重要的问题。

当前可行的解决思路是在体外人工合成血浆中有效成分，并将其组装为血浆类似物，即“人工血浆”。二战期间，美国生化学家Edwin Joseph Cohn就探索过低温乙醇法分离血浆蛋白，并将其单一成分如白蛋白、球蛋白、凝血因子等用于创伤治疗。然而，大部分单一组分制剂的治疗效果远远差于人体生理血浆。

“这可能和学术界对血浆有效组分的了解不甚清楚有关。”伍俊儒表示，既往观点认为，血浆的主要作用是提供凝血因子与凝血酶，改善创伤患者的凝血功能并防止进一步出血。在这一观点的指导下，大部分研究在探索何种凝血因子的效能更强，哪种凝血酶更重要。

此前，该科研团队已利用多组学手段构建了首个创伤人群分子图谱，揭示了创伤后分子水平“系统性风暴”，发现在伴有系统性风暴的颅脑创伤患者（分子分型2）中，院前血浆复苏治疗能降低约45%院内死亡率。

“我们另辟蹊径，猜测人体血浆中可能包含有多个有效组分，除了凝血因子相关的分子外，或许存在其他关键分子共同介导了血浆的治疗效应，如果能找到所有血浆有效组分，在体外合成和人体生理血浆功能完全相同甚至更优的人工血浆将变得可能。”伍俊儒说。

为此，上述团队进一步检测到人体血浆各层面的分子，并检验哪些分子对挽救创伤患者生命发挥了重要的作用。

血浆并非只有凝血功能

据科学家推测，人体血浆中或包含上千种蛋白质、上万种代谢物，且每一组分浓度跨度极大，如何鉴定人体血浆中每一组分是该项目的关键技术瓶颈。

2003年，人类基因组计划的测序工作完成后，人类进入后基因组时代，其它“组学”技术也得到飞跃发展。近年来，基于质谱的蛋白质组学与代谢组学技术可在样本上鉴定数千种分子，且检测范围可以扩大到微量水平。

上述团队利用蛋白质组学、代谢组学和脂质组学三种组学技术对创伤患者的血浆开展了无偏倚检测，同时收集了患者的临床信息，采用因果介导算法筛选了血浆有效分子组分。

“我们惊讶地发现，除了凝血功能相关的分子外，其他通路特别是脂质代谢相关通路分子如载脂蛋白E3(APOE3)、脂蛋白相关磷脂酶A2亚组12A（PLA2G12A）以及甘油三酯等也介导了血浆复苏治疗的效应。”伍俊儒说。

“有趣的是，我们发现这些脂质分子仅对伴有脑损伤的创伤患者有效，我们推测这些分子或参与了脑组织缺血适应的代谢改变。”伍俊儒表示，这些发现颠覆了此前业界认为“人体血浆仅提供凝血功能相关分子用于改善创伤患者预后”的观点，提示其他关键分子如脂质也发挥重要治疗作用。

据伍俊儒介绍，这项研究于今年4月受邀在美国外科学会年会作口头汇报。该论文审稿人也认为：“这是一项令人印象深刻的工作，为未来研究创伤病理生理机制及其治疗方式开辟了新的领域。”

发现可预警危重症的脂质分子

通常认为，在疾病进展之前，如果能利用一些临床或分子信息如生物标志物，预测到患者接下来病情可能会加重，并提前采取预防与治疗措施，能有效改善患者的治疗效果。然而遗憾的是，目前临床上能检测的生物标志物有限，尚不能有效预警危重症的发生。

基于同一创伤研究队列，该研究团队惊奇地发现，有一类特殊的脂质分子磷脂酰乙醇胺，它在健康人群当中浓度很低，基本检测不到，而在患者创伤后24小时开始在人体血浆中显著增加，并且增加幅度越大的患者，其发展为危重症的概率越大。“也就是说，这个脂质分子或许能指导我们哪类患者应该需要注意加强干预，防止其进一步发展为危重症。”伍俊儒说。

“当时发现这一现象后，我们也觉得不可思议，因为学术界尚不清楚脂质代谢与危重症发展的关系。”伍俊儒表示，这些发现最早是基于创伤人群，而创伤最突出的特点是失血性休克并不是代谢改变。“因此，我们推测这些脂质是人体高度应激早期的普适性反应，也意味着不仅仅是创伤这一类疾病，其他任何有可能发展为重症的疾病均有可能有此现象。”

该团队开展这项研究的过程中，《细胞》及《细胞代谢》上发表了关于重症新冠肺炎的多组学数据库。他们将磷脂酰乙醇胺在这两个公共数据中做了验证，结果发现它们确实能有效预警重症新冠肺炎的进展。

“在这两项研究中，我们揭示了血浆中有效分子组分，并探讨了脂质分子的多种作用，创新地将临床数据与组学数据结合，基于生物信息与机器学习算法在多维度数据中挖掘出关键线索。”伍俊儒表示，研究为人工血浆合成及危重症预警提供了重要思路，提示脂质代谢是重症患者病理生理改变的核心分子通路。下一步，团队将致力于揭示脂质分子治疗与预警机制，探索创伤诊治新策略。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34420-4

https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000005610