肿瘤治疗新技术： 不同免疫细胞“组团”，识别多种抗原

海军军医大学胡适、雷长海课题组采用合成生物学细胞重编程方法，建立了能够识别多样性未知抗原的合成免疫细胞组库。该组库由多克隆免疫细胞组成，携带有大容量嵌合抗原受体信息，可以识别超过106种抗原。

作为一种激发机体抗肿瘤免疫反应，依赖机体自身免疫力控制、清除肿瘤的治疗方法，肿瘤免疫治疗具有卓越的疗效和创新性。然而，十几年来，肿瘤免疫治疗均需依赖于特定的已知靶点，而针对特定靶点的治疗方式不足以应对疾病的异质性特征，并最终可能导致肿瘤耐药和复发。这成为现代肿瘤免疫治疗应用的现实困境之一。

科技日报记者从海军军医大学获悉，针对这一问题，该校胡适、雷长海课题组将合成生物学的理念、技术与肿瘤免疫治疗实践相融合，自主创建了一种无需预设靶点的肿瘤免疫治疗新技术——合成免疫细胞组库技术，并将其成功应用到多种小动物的肿瘤治疗中。6月6日，课题组最新成果在国际著名期刊《自然·生物医学工程》杂志上发表。

合成免疫细胞组库可杀伤不同肿瘤

“依赖多样性的抗体以识别未知抗原，是适应性免疫系统最主要的特点。如果我们能借鉴这一思路来识别未知抗原，是否就可以进行有针对性的免疫治疗呢？”该论文通讯作者胡适副教授说。

基于这一思路，该课题组采用合成生物学细胞重编程方法，建立了能够识别多样性未知抗原的合成免疫细胞组库。该组库由多克隆免疫细胞组成，携带有大容量嵌合抗原受体信息，可以识别超过106种抗原。当某种嵌合抗原受体被激活后，就可诱导表达该嵌合抗原的免疫细胞克隆，产生规模化的富集并杀伤肿瘤细胞。

论文第一作者傅文燕博士介绍，课题组利用T细胞和NK细胞两种不同的免疫细胞作为底盘细胞，测试该技术的可靠性和稳定性，并在小规模和大规模识别能力方面进行了细致的评估。结果显示在两种免疫细胞底盘中，合成免疫细胞组库技术均可以实现针对肿瘤组织的克隆性富集和杀伤，具有较好的可重复性。另外，课题组采用了包括结肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌在内的，大量的小动物肿瘤模型进行测试发现，合成细胞组库均可以对不同的肿瘤产生杀伤作用。

“特别是，受试动物在接种合成免疫细胞组库后，形成了一种合成性的‘免疫能力’。”傅文燕说，例如，当荷瘤小鼠接受合成免疫细胞组库治疗后，不仅移植的肿瘤全部消失，而且再次接种的肿瘤细胞也全部消退。

预先设定抗原信息范围确保安全可靠

由于合成免疫细胞组库能识别超过106种抗原。很多人担心，合成免疫细胞组库是否会对健康组织产生杀伤作用呢？

对此，该项目的负责人雷长海教授解释，合成免疫细胞组库所能识别的抗原信息范围是预先设定的，因此可以在制备合成免疫细胞组库时，会预先将来自受试对象的正常组织所表达的抗原进行背景扣除。在实验中，课题组采用了多种不同免疫背景的小鼠进行安全性的评价，结果显示合成免疫细胞组库具有较好的安全性，通常不会对正常组织产生杀伤作用。

胡适补充道，在实验过程中研究人员采用高通量抗体库测序技术，可以实时观测在治疗过程中合成免疫细胞组库的变化，并有效观察和检测其生物进化过程。同时，合成免疫细胞组库内装载有安全性基因开关，人们可以随时通过外源注射诱导药物清除合成免疫细胞，具有较好的安全性。

胡适表示：“作为一种全新的合成免疫学治疗手段，合成免疫细胞组库技术不仅仅是一种恶性肿瘤治疗方法，还可以用于其他疾病的治疗，如炎症性疾病、感染性疾病等。”

《自然·生物医学工程》主编佩佩·帕米教授评论指出，这一全新治疗方法还可以获得针对未知抗原的合成性受体、抗体，并可进一步鉴定这些靶点信息，可以广泛应用于临床前研究中，具有广阔的应用范围。