肿瘤免疫诊断：知己知彼，百战百胜

宋尔卫院士团队合影。张阳 供图

近日，中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫团队创新性地提出效应免疫细胞布控（Effector immune cell deployment, EICD）概念，揭示人体免疫系统对抗肿瘤的机制，为评估抗肿瘤免疫力提供了理论基础，有助于制定精准的免疫治疗策略。相关研究在线发表于《免疫学进展》（Trends in Immunology）。

现代医学和恶性肿瘤进行了上百年的斗争，终于在免疫学方面找到了全新的解题思路。“EICD概念不仅适用于乳腺癌、肺癌，它对任何一个瘤种都是适用的。更重要的是，EICD可为患者是否适用免疫治疗提供了十分有价值的参考。”宋尔卫对《中国科学报》表示，接下来根据这一理论，将进一步扩大研究覆盖的肿瘤类型和患者范围，获取更精确的研究数据。

灵芝虫草不一定能够抗癌

如何判断一个人的抗肿瘤能力？如何增强自己的抗肿瘤能力？这是很多人关心的问题。

“我们老百姓们常说‘肿瘤病人长期服用灵芝和虫草可以增强免疫力’，其实这个观点是不完全正确的，因为‘免疫力’是非常宽泛的概念。”宋尔卫说，这里所提到“免疫力”，本质上指的是免疫系统特异地识别“自己”，清除“异己”，从而保护机体免受疾病侵扰的能力。

宋尔卫解释道，特异性免疫力就像一枚枚“定向导弹”，用于抗细菌、病毒感染的免疫力不能用来抗肿瘤。正如一把钥匙开一把锁，抗细菌、病毒感染的免疫力对抗不了肿瘤。正是基于这个原因，服用虫草和灵芝对人体免疫力的提升，并不能精准地对应到“抗肿瘤免疫力”，因而不能说“服用虫草和灵芝就能预防肿瘤复发”。

除了免疫系统“定向攻击”的方向之外，“导弹”火力的强弱也影响着抗肿瘤的进程：火力太弱，无法有效地杀灭肿瘤细胞；过猛则会“敌我不分”，攻击自身机体，导致皮肌炎、间质性肺炎等自身免疫疾病的发生。

“通过激活患者体内自有的免疫体系来识别、攻击癌细胞，从而达到治疗目的，显然是当下前景最光明的抗癌道路。”宋尔卫说，人体的免疫系统非常复杂，而且分工特别明确，对抗病毒、细菌的免疫细胞不参与对抗癌细胞这样的坏东西，对抗异物侵袭的免疫细胞不会插手抗病毒事务。

基于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性和多样性，宋尔卫提出联合多个调节EICD的免疫变量去综合评估抗肿瘤免疫力，全面评估抗肿瘤免疫力的强弱，鉴定肿瘤的免疫表型分型，有助于判断免疫细胞的功能状态，预测肿瘤患者预后、复发风险和免疫治疗效果等。

“冷热肿瘤”的划分存在局限性

近年来医学界提出了“肿瘤分‘冷热’”的新观点，临床观察到“冷肿瘤”对免疫治疗不敏感，患者疗效差，“热肿瘤”则对免疫治疗相对敏感，患者疗效较好。一般认为，“冷肿瘤”表现为肿瘤中较少或者没有T细胞的浸润，这类患者的生存、预后较差，且无法从免疫治疗中获益；相对应的，富含T细胞浸润的“热肿瘤”对免疫治疗敏感，具有较好的预后和生存。

宋尔卫指出，越来越多证据表明肿瘤中浸润的T细胞大部分只是“旁观者”（空有免疫活性，却不参与针对肿瘤的战斗），并没有杀伤肿瘤细胞的功能（可能是被肿瘤细胞欺骗了，也可能是其在偷懒）。此外，一种可无定向杀伤“异己”细胞的天然免疫细胞——自然杀伤（NK）细胞并未纳入“冷热肿瘤”体系中被加以观察、应用。

更重要的是，抗肿瘤免疫力是一个个体化且动态变化的过程，在不同的肿瘤、同样的肿瘤不同的分子分型、甚至同一个患者在肿瘤治疗的不同阶段都有着不同的抗肿瘤免疫力。因此要打赢这场抗肿瘤的“胜仗”，我们需要“知己知彼”，方能精准靶向。

据介绍，EICD概念进一步揭示和完善了“冷”“热”肿瘤的免疫应答机制，有助于精准评估患者抗肿瘤的免疫能力，预测肿瘤患者预后、复发风险和免疫治疗效果，也为找到更多新的抗肿瘤靶点，研发“治癌疫苗”提供了坚实的理论依据。

宋尔卫团队成员、中山大学孙逸仙纪念医院医学研究中心研究员蔡佩娥指出，未来有望通过特定的靶向治疗，催化肿瘤从“冷”变“热”，从而提升抗肿瘤功效。

精准定义“抗肿瘤免疫力”

蔡佩娥表示，抗肿瘤免疫力是一个个体化且动态变化的过程，在不同的肿瘤、同样的肿瘤不同的分子分型、甚至同一个患者在肿瘤治疗的不同阶段都有着不同的抗肿瘤免疫力，这也增加了科学家厘清“抗肿瘤免疫力”定义的难度。

人类要打赢抗击肿瘤之役，首先要知己知彼，进而才能有的放矢，实现精准治疗。然而道高一尺，魔高一丈，肿瘤细胞很“聪明”，他们会想方设法躲避免疫系统的监视，从而得以存活和发展。

宋尔卫团队提出的EICD概念，是指效应免疫细胞在淋巴结、外周血和肿瘤微环境中的启动、激活、循环、募集、浸润和生存。其中，效应免疫细胞包括适应性免疫的T淋巴细胞和天然免疫的NK淋巴细胞，它们各司其职，联手对肿瘤细胞布下“天罗地网阵”。

研究发现，合适的细胞因子微环境，尤其是合适的干扰素分子，是激活T细胞、提高抗肿瘤免疫力的重要条件。T细胞聚集到肿瘤局部的过程、T细胞激活并实现功能的过程，都是防线构筑的关键环节。“肿瘤病人是否需要采用免疫治疗，不能以单纯以T细胞的数量为标准。”宋尔卫说。

总的来说，肿瘤的进展是肿瘤和免疫系统动态相互作用的结果，除了对肿瘤本身的分期、病理分型、分子分型等进行诊断以评估肿瘤的恶性程度和对放化疗敏感性外，我们也要对机体本身免疫力进行免疫诊断，充分了解对抗“邪恶势力”的“正义的力量”。

“EICD的提出，精准定义了‘抗肿瘤免疫力’的概念。”宋尔卫表示，运用EICD这套理论体系，我们已经在实验室内验证了该理论对乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤，鼻咽癌等多种恶性肿瘤的治疗效应。相关课题组也在加紧对已发现的靶点进行抗体开发和临床转化。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.it.2022.04.010