“闻”出来的肿瘤？中国研究团队最新成果出炉

团队合影。（浙大供图）

肿瘤是如何产生的？一直是横亘于科学工作者面前的一个难题。而最新成果的发表，从全新角度揭示外部感觉（嗅觉刺激）可以直接影响胶质瘤发生。

浙江大学研究员刘冲团队经过6年多的不懈努力，首次通过清晰证据链，证明了嗅觉感知体验和胶质瘤发生之间存在独特的直接联系。这项成果于5月11日刊登在《自然》上，论文第一作者为浙江大学医学院博士生陈鹏祥，通讯作者为刘冲。

胶质瘤是最常见的恶性原发性颅内肿瘤，从发现疾病到死亡，患者中位生存期仅15个月。目前尚未确定环境刺激究竟如何与疾病关联。

在十数年的研究中，刘冲一直在思考，什么因素会诱发胶质瘤的产生？

“肿瘤细胞的成长，会与周围的细胞交流、传递信息。而神经元是大脑的基本功能单位，通过神经放电方式来发挥功能。因此，我们聚焦于神经元活动，探究其是否会影响胶质瘤的产生。”刘冲介绍。

揭秘环境刺激与胶质瘤产生的关系，第一个挑战是要构建能够自发生成胶质瘤的实验小鼠模型。因为自发而非移植产生肿瘤，才能真正反应出肿瘤在大脑中形成的过程。

面对这一挑战，刘冲实验室耗时数年，构建了模拟人类大脑中胶质瘤的产生过程的可靠动物模型。通过严谨的分析，团队发现肿瘤主要自发产生于嗅球的突触小球层，也就是嗅觉环路第一级神经元（嗅觉感受神经元）和第二级神经元（称为僧帽/簇状细胞）的信息交流区域。

“既然嗅觉脑区是胶质瘤的好发部位，那么，嗅觉环路的神经元活动是否会影响胶质瘤的发生？”这个突如其来的“脑洞大开”，成为整个研究的关键。刘冲团队随后对这个猜想进行了进一步验证。

浙大研究团队利用前沿的化学遗传学干预手段，精确抑制小鼠嗅觉感受神经元活动。研究人员发现，抑制嗅觉感受神经元活动后，肿瘤体积显著下降；而激活其活动后，肿瘤体积增加。结果证实，嗅觉环路神经元的兴奋性活动是胶质瘤产生的根源。

为了验证上述结论，浙大团队进一步通过精准的物理阻断方式，阻断小鼠单侧嗅觉输入。直接封闭小鼠单侧嗅觉输入后，研究人员发现，封闭侧大脑嗅球中肿瘤的体积缩小，充分证明了嗅觉刺激可以调控胶质瘤发生。“该研究首次通过物理手段干预自发胶质瘤生成，也验证了嗅觉神经环路在胶质瘤生成中的地位。”刘冲说。

明确了诱发胶质瘤产生的嗅觉神经环路，下一步要做的就是追根溯源，搞清楚背后的机制是什么？

刘冲团队通过深入分析，筛选出生长因子IGF-1是潜在的重要效应因子，而嗅球中IGF-1主要表达在嗅觉环路第二级神经元僧帽/簇状细胞中。

基于上述发现，研究人员构建了一个全新的小鼠模型，可以同时模拟胶质瘤发生和去除僧帽/簇状细胞特异性来源的IGF-1。结果显示，敲除了僧帽/簇状细胞中的IGF-1后，肿瘤体积显著降低。随后，团队在此小鼠肿瘤模型上，同时激活嗅觉感受神经元和阻断IGF-1信号通路，发现嗅觉激活导致的促瘤作用被完全消除。清晰证明，嗅觉活动主要是通过IGF-1信号通路调控胶质瘤的发生。

刘冲介绍，“在整个胶质瘤发生的环路中，嗅觉环路中的僧帽/簇状细胞受到嗅觉刺激分泌出生长因子IGF-1，相当于电波发射塔发出了生长信号。而这个信号被肿瘤细胞上的生长因子受体接收，这就好像电波被天线接收，进而传递到肿瘤细胞内，启动细胞恶变和增殖的程序。”

多年来，在与浙大二院神经外科长期合作的基础上，刘冲实验室一直关注神经系统肿瘤细胞起源、肿瘤演进机制和个性化治疗策略的研发。

刘冲表示，这一成果为后续进一步探究不同感知觉刺激（例如视觉、听觉、味觉、触觉等），甚至是情绪应激和异常神经功能相关疾病，是否也会影响肿瘤发生提供了无限思考空间。随着社会的快速发展，人类的生活环境发生了巨大的变化。基于此研究的深入探索，可以帮助人们更好的理解肿瘤发生本质这一基本生物学问题，并为胶质瘤的预防、早期干预及治疗提供新的方向。