阻断微管抑制细胞增殖 限供能量促进细胞凋亡

“非药物疗法”双管齐下治疗耐药性肿瘤

化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，但也容易诱发肿瘤耐药性，从而导致“无药可治”。因此，开展针对耐药肿瘤的“非药物疗法”研究具有重要的临床价值。

4月1日，同济大学材料科学与工程学院教授杜建忠、范震团队在《美国化学会志》发表论文，研究人员通过胞内多肽自组装，以阻断微管抑制细胞增殖、限供能量促进细胞凋亡的方式，来治疗耐药肿瘤。这种双管齐下的“非药物疗法”为临床晚期肿瘤和耐药性肿瘤的治疗提供了新思路。

阻断微管抑增殖，限供能量促凋亡 受访者供图

微管是由微管蛋白构成的一种重要的细胞骨架，在动物细胞有丝分裂DNA合成后期（G2期）参与中心体的形成。在肿瘤细胞分裂间期（M期），中心体会促进细胞分裂，即意味着肿瘤扩增。

抑制微管的形成就可能抑制肿瘤扩增。此外，线粒体作为细胞能量代谢的主要场所，不仅影响细胞分裂，其功能紊乱时还会诱导细胞凋亡，继而抑制耐药肿瘤。目前，临床上主要采用化疗药来抑制微管的形成并干扰线粒体功能。

“然而，患者难以承受反复、长期使用化疗药而导致的高系统性毒性。”杜建忠对《中国科学报》说，“由此产生了一个具有挑战性的科学问题，如何通过‘非药物疗法’来抑制肿瘤细胞中微管的形成并导致线粒体功能紊乱，‘双管齐下’治疗耐药肿瘤？”

针对该问题，研究团队设想，是否可以合成一种无毒的短肽，使其在细胞内自组装形成纳米颗粒，以干扰微管蛋白聚合的方式调控细胞周期（G2/M）并干扰线粒体功能，进而治疗耐药肿瘤？

基于此，该团队提出了“阻断微管抑增殖、限供能量促凋亡”的“非药物疗法”，并以耐药黑色素瘤为肿瘤模型开展了研究。

研究人员向耐药黑色素瘤细胞中引入三肽（FFY），三肽在细胞内通过酶促自组装形成了mFFY纳米颗粒。结果发现，将mFFY纳米颗粒与微管蛋白共孵育后，该纳米颗粒有效抑制、干扰了微管蛋白聚合。

“经过‘非药物疗法’治疗后，由于微管蛋白不能聚合成微管，导致大多数肿瘤细胞停滞于DNA合成后期或分裂间期（即G2/M阻滞），从而抑制肿瘤细胞增殖。”该论文第一作者、同济大学材料科学与工程学院博士生孙敏说，“同时，线粒体功能紊乱也诱导了凋亡因子的过表达，如cleaved caspase 3（相比对照组提高3.1倍）和cleaved PARP（提高6.3倍），这进一步促进了耐药肿瘤细胞凋亡，最终实现了肿瘤耐药性逆转。

体内实验证明了“非药物疗法”可有效逆转肿瘤耐药性。动物实验也表明，在黑色素瘤周注射FFY后，观察到高水平耐药肿瘤抑制，即在两次治疗后肿瘤体积相比对照组减少了87.4%。同时，与化疗药物治疗组相比，“非药物疗法”能有效减少或避免系统毒性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.2c00697