为工程化手段“改造”药物提供基础

新一代高稳定性人工合成抗体药物平台开发成功

近日，复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室、上海市重大传染病和生物安全研究院应天雷教授团队与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭副主任医师团队携手，成功开发出新一代高稳定性人工合成抗体药物平台，并在该平台应用工程化手段针对眼科常见病角膜新生血管病和脉络膜新生血管病改造的一种抗体药物，经科学验证是有效的。相关研究成果发表于《方法》。

应天雷介绍，抗体药物被称为“魔法导弹”，已广泛应用于临床。抗体药物分为片段抗体和全长抗体。全长抗体在临床应用中面临分子尺寸大难以进入大脑屏障等所导致的渗透性低等问题。但通过改造抗体，使用片段抗体等可避免全长抗体的固有缺陷，其中备受瞩目的就是抗原结合片段（Fab）类抗体药物，而针对治疗眼科常见病角膜新生血管病和脉络膜新生血管病改造的就是这种Fab类抗体药物。截至目前，临床上已有多款Fab类抗体药物批准上市，比如治疗老年黄斑性病变患者非常有效的雷珠单抗（Ranibizumab）。但Fab类抗体药物的片段化的设计使其稳定性问题依然是临床面临的重大挑战，稳定性限制了Fab类抗体药物的应用。

为了攻克“稳定性”这一难题，联合研究团队首先通过计算机辅助分子设计、结构生物学及合成免疫学等研究方法同源建模，发现并解决了一系列重要问题，终构建成功一种全新的人工合成抗体形式，研究团队将其命名为“FabCH3”。

为了验证“FabCH3”该类新型人工合成抗体的有效性，研究人员选取具有特异性、针对性的人源抗体（m912）和已获批上市的针对血管内皮生长因子的雷珠单抗（Ranibizumab）进行改造。试验显示，新一代的人工合成抗体“FabCH3”可在原核系统中高水平表达。研究人员进一步展开了人工合成抗体的稳定性研究，结果显示，与Fab类抗体药物的亲本抗体相比，改造后的人工合成抗体的热稳定性和长期稳定性，以及亲和力都显著增强。此表明新一代人工合成抗体具有更良好的稳定性。同时，研究人员应用结构生物学方法进行解析，结果也进一步证实新一代人工合成抗体的恒定性、稳定性和良好的亲和力。

此外，研究人员分别建立了小鼠角膜和脉络膜新生血管模型，以评估新一代人工合成抗体（Ranibizumab FabCH3）抑制新生血管生成的能力。结果发现，注射Ranibizumab FabCH3均可有效减少上述两种动物模型的新生血管的面积和体积，且效果显著高于原Ranibizumab Fab。

据悉，联合研究团队创建的人工合成抗体（FabCH3）可以作为新一代抗体药物开发的通用平台，用于设计和研发稳定性更高、亲和力更强的新结构抗体药物。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/smtd.202100966