实验室工作现场 深圳先进院供图

人们常用“痛苦”一词来泛指不适的感受，可以指代身体上的疼痛，也可指代精神上的折磨。不过，在脑科学的研究范畴内，“痛”与“苦（指心里难受）”或许是由截然不同的神经通路所驱动的感受，并能够表现为不同的行为。而在镇痛药的早期研发中，人们却往往只关注“生理痛”而忽略了“心里苦”的缓解。

“大量重度慢性疼痛患者需要长期忍受‘生理痛’和‘心里苦’带来的双重煎熬，而芬太尼等阿片类药物具有成瘾性和其他各种副作用，临床上亟待开发更加安全、有效、能够缓解双重痛苦的药物。”中国科学院深圳先进技术研究院脑所研究员黄天文介绍道。他的主要研究方向就是从生理和病理条件下摸清疼痛的神经机制。

“痛”与“苦”有何区别？

当手不小心接触到滚烫的开水后，第一反应是把手快速缩回，随后下意识地摸耳垂。在这个过程中，疼痛激发了两种反应：一个是不假思索地快速缩手，以避免受伤；另一个是被烫到后摸耳垂，利用相对的低温来缓解疼痛。

当第一线的反射性防御行为无法阻止组织损伤时，由此产生的持续性疼痛会引发第二线的“抚慰/疗伤行为”，以缓解痛苦。面对伤害性的刺激，这两种自我保护行为再平常不过了，这分别反映了生理上对“痛”的感知以及心理上对“苦”的表达。

然而，长期以来人们并不清楚是哪些神经通路驱动了这两种行为。有科学家提出疼痛信息传递的“平行理论”。

这一理论认为，疼痛信息从脊髓向大脑传递时，存在两套平行的系统来应对伤害性刺激，其中一套系统传导生理上的痛感，而另一套传导情绪上的不适，并分别执行反射行为和“抚慰/疗伤行为”。这两条“主干道”同时发挥作用，人们就会觉得“痛苦”。

“在长期的疼痛动物实验中，人们往往只关注到了反射行为，认为药物只要能阻断‘生理痛’的神经通路（使反射行为减轻或消失），就可以缓解疼痛，现在看来，这很容易产生误判。”黄天文表示，弄清小鼠如何表达痛苦情绪，从而帮助评估镇痛药的效果是团队的研究重点。

摸底阻断疼痛的“主战场”

为了弄清疼痛的神经机制，黄天文团队将研究重点放在了脊髓背角神经元。“动物的躯体感觉，包括痛觉信息，从外周进入中枢神经系统后，背角神经元是必经的第一站。”黄天文解释道。

据介绍，背角神经元就像一道闸门，能决定哪些信息继续往上传递。如果理解了它们的工作模式，就能让很多疼痛信息在这一关就被屏蔽掉。 将目标锁定在背角神经元后，黄天文团队开始逐个分析里面的各条神经通路，最终将目标确定在一类叫TAC1的神经元上。

反复的小鼠实验显示，缺失TAC1神经元的小鼠，即便再次进入先前受到多次疼痛刺激的环境中，也不再对该环境表现出厌恶感，而相同的环境可以在正常小鼠中唤起“痛苦情绪”，产生厌恶。按照这一思路，团队又设计了不少类似实验，例如评估动物对受伤部位的持续性舔舐行为等，结果都表明TAC1神经元与“心里苦”有关。

“相较于一般的快速反射反应，我们的数据支持‘抚慰/疗伤行为’才是反映疼痛程度更好的指标，为疼痛信息传递的‘平行理论’提供了证据。”黄天文表示。

这项研究首次发现了脊髓背角TAC1这类神经元在疼痛传导中的功能，并为研究小鼠的痛苦情绪表达提供了新的行为学范式，同时对于临床镇痛药物的研发，也具有非常重要的现实意义。

该研究由黄天文在美国哈佛大学医学院学习工作期间完成，并在2019年发表于国际顶级期刊《自然》杂志。

加盟诺奖实验室，IBT共助疼痛研究

去年7月，黄天文结束了哈佛大学七年的博士后工作，全职加入深圳先进院内尔神经可塑性诺奖实验室，主攻非成瘾性镇痛研究，期望通过疼痛和成瘾神经环路的原创性研究，解决镇痛药成瘾问题。

深圳先进院脑所研究员黄天文

截至目前，黄天文已在深圳先进院组建起疼痛神经机制研究组，建立电生理和动物行为学研究平台，并引进了多种小鼠遗传工具品系，同时积极参与到落地光明科学城的“脑解析与脑模拟重大科技基础设施”的规划建设当中。

黄天文表示，选择深圳先进院的一个重要原因在于，他所做的脑科学研究属于生物类（“BioTech”），而在深圳先进院的特长是可以将生物类的研究和器械工程等IT类研究结合在一起。

“做疼痛研究，仪器设备起到重要作用，例如观察实验动物的心跳变化、脑电波变化、行为活动的精确分析等，而这些依赖于各种先进的工程技术，它们对于整个生物科学的研究将是非常强有力的支持。而IBT融合发展的深圳先进院是有机会实现交叉共融的地方，这对我非常有吸引力。”