从生命的“隐秘角落”出发

——走进分子生物学国家重点实验室

①刘默芳研究员

②孟飞龙研究员（右一）和学生

③张文宏（左）和许琛琦研究员（右）分别代表华山医院和分子细胞中心签署合作框架协议。

④陈玲玲研究员（右）指导学生

⑤1986年分子国重评定和验收会

⑥实验楼

■本报记者 李晨阳

刘默芳刚回到分子生物学国家重点实验室时，在中国科学院院士王恩多研究组里担任副组长。但她感兴趣的研究方向与组里的主流方向并不相同。在领导们的支持下，刘默芳建立了独立实验室，开辟了一个崭新的研究方向。

“我因为是从所内副研究员升任的研究组长，没有得到相关人才计划的资助，每一分钱都要自己去申请，起步阶段非常困难。”刘默芳告诉《中国科学报》。

幸运的是，这里不乏帮助她的人。王恩多院士将一个“973”项目课题交给她主导，200多万元的课题经费由她负责使用；时任分子生物学国家重点实验室主任李林还从自己的研究经费中抽出30万元支持她。刘默芳笑着说：“这笔经费至今还没还给李林老师。”此外，她还得到了分子生物学国家重点实验室及研究所内很多研究员的支持，帮助她解决了研究工作中一个又一个技术问题。

对刘默芳来说，那是一段“艰难”的日子，也是一段温暖的时光。

科研人员的坚实后盾

刘默芳的研究对象是一种叫做“piRNA”的小RNA分子，能与Piwi蛋白相互作用，是动物生殖细胞发育和后代生育的必需因子。

哺乳动物中，PIWI/piRNA调控通路只在雄性生殖中发挥功能。刘默芳很自然地想到：这个通路是否会影响男性的生育能力？

2017年，刘默芳研究组和上海市计划生育科学研究所合作，筛查了413例临床无精、弱精症患者，发现有3例病人存在Piwi基因的杂合性突变。运用小鼠动物模型，他们在国际上首次证明Piwi基因突变可导致男性不育。这项工作发表于《细胞》杂志，还入选了2017年度“中国 十大进展”。

研究组没有止步于此。2019年，他们的又一项重磅成果登上《细胞》——发现精子细胞内的PIWI/piRNA复合体可作为蛋白质生产的调控“机器”，激活小鼠精子细胞中蛋白质的翻译，保障功能性精子的生成。

“基础研究的魅力就是这样：你先发现一个现象，再剖析出其中的生物学机理。而当你把机理搞清楚之后，就可以设计一些实验来解决生物学或医学问题。”刘默芳说，“这项研究成果出来后，我们意识到可以通过干预措施，恢复精子的部分活性，让它们重新‘游’起来。”目前他们正在进一步探索研究成果的临床转化。

如今，刘默芳的“科研成绩单”早已硕果累累，她本人也成长为领域内颇具知名度的学者。但她忘不了刚刚踏入这个领域时，申请第一笔经费、发表第一篇论文遇到的重重挑战。

“回头想想，所有事情都有一个过程。人生很少有一举成功的捷径，大家都是这样慢慢走过来。”刘默芳说，“好在，分子生物学国家重点实验室一直是我们坚实的后盾。”

三足鼎立的学术殿堂

1984年是国家重点实验室建设计划的启航之年。就在这一年，分子生物学国家重点实验室应运而生，成为我国在 研究领域设立的第一个重点实验室。

“分子生物学国家重点实验室的诞生，担负着稳定军心、留住火种的历史使命。”分子生物学国家重点实验室主任周金秋说。

20世纪50年代以来，分子生物学开始在世界上迅猛发展。但当时积贫积弱的中国，还远不具备发展这一学科的条件。这一差就是30年——改革开放后，当科研人员走出国门，发现我们在这一领域已经远远落后于国际水平。

“当时国内现代 的学科体系尚未建立，相关人才极其缺乏。放眼整个中科院，研究方向与分子生物学最为接近的就是中科院上海生物化学研究所(后与原中科院上海细胞生物学研究所整合为中科院生物化学与细胞生物学研究所，以下简称生化与细胞所)。因此这一历史的重任，就落在了这里。”周金秋说。

分子生物学国家重点实验室的成立，给相关领域的科研工作者注入了一针强心剂，也给当时科研经费并不充裕的研究所带来了一场及时雨。

其后数十年间，分子生物学国家重点实验室几代人筚路蓝缕，从一穷二白起步，将这一领域的工作一步步做到了国际水平。

如今，分子生物学早已不再是 领域高不可攀的“贵族”，分子生物学实验技术也已然成为生物医学领域中常用的研究手段。但分子生物学国家重点实验室仍然有着独特的地位。

“分子生物学国家重点实验室聚焦DNA、RNA与蛋白质三大研究方向，涵盖了分子生物学中心法则的各个角度和层面，形成了三足鼎立的研究格局。”中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）研究员孟飞龙说，“在国内，能全面覆盖中心法则并聚焦前沿研究的科研群体屈指可数，分子生物学国家重点实验室正是其中之一。”

青年人才的温暖摇篮

孟飞龙的研究生时代就是在这里度过的。他做学生的时候，生化与细胞所购进了一台新式荧光定量PCR仪，一时间颇为抢手。

有一次，孟飞龙预定了凌晨3点的PCR仪使用时段，本以为没有人会比自己熬得更晚。谁知当他去做实验时，在仪器预约记录本上，看到了排在自己后面的名字。

“现在这种情况已经不可想象了。”孟飞龙笑道。如今的生化与细胞所已经打造了分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、化学生物学技术平台、动物实验技术平台等七大技术支撑平台，为科研人员的创新活动提供了有力的硬件支持。

孟飞龙2009年从生化与细胞所博士毕业，2015年留学归来，又回到了这里。在他眼里，阔别6年的分子生物学国家重点实验室，既有令人惊喜赞叹的新面貌，也有让他倍感亲切的老传统。

“实验室注重传帮带、鼓励老带少的文化，从来没有改变。”他说。所里有一项颇具特色的“导师”制，对于新引进的人才，都会指定资深研究员作为导师，在实验室建立、研究方向凝练、论文发表以及学生培养等方面给予指导。

孟飞龙的“导师”之一是中国科学院院士徐国良，他们经常花上整整半天的时间，讨论共同感兴趣的问题，也时常利用共进午餐的机会，碰撞一下思维的火花。

“飞龙，我们有些问题聊一聊吧！”徐国良院士电话里标志性的开场白，是孟飞龙心中颇为珍重的记忆。

“就像刘默芳老师说的那样，很多人早期经费不够的时候，都从导师们那里借过钱——这是我们实验室的一个特殊传统了。”孟飞龙笑道，“在这样一个集体里，你会充满归属感。”

除“导师”制外，生化与细胞所还有一项呵护人才的规定：对新入所研究员设置6年的稳定支持期，鼓励他们做自己最想做的工作。6年期满后，才会开展正式评估，综合判断该科研人员的工作是否出色，是否适合在这里继续发展。

“在这种制度下，我们的青年人才成材率很高——2008~2013年间引进的研究组长（PI）有一半已成长为‘杰出青年’，他们获得此资助时的平均入所时间正巧约为6年。”生化与细胞所科研处处长胡光晶表示。

回馈社会的“精锐部队”

2020年7月29日，《细胞》杂志在线发表一项研究，提出了改善CAR-T细胞治疗的新方法。领衔这项研究的是分子生物学国家重点实验室成员、分子细胞科学卓越创新中心研究员许琛琦。

所谓CAR-T细胞疗法，就是利用基因工程技术为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR），改造后的T细胞可以精准狙击肿瘤细胞。

“但CAR-T细胞治疗也有明显的缺点。一方面，CAR-T细胞过度‘活跃’容易引起细胞因子风暴；另一方面，CAR-T细胞在体内的持续性不高，因此不能对肿瘤细胞进行长期监控，可能导致肿瘤复发。”许琛琦说。

在这项研究中，他们运用多种先进技术手段解析了一个关键信号分子CD3ε的信号转导机制，进而在临床上目前使用的 28Z CAR中整合入CD3ε。动物试验显示，相比于“原版”，“升级”后的E28Z CAR-T抗肿瘤活性明显提升，持续时间显著增长。

和实验室的许多同仁一样，许琛琦也在致力于将自己的基础科研成果推向临床应用。此前他们发展的基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗方法（2016年度中国十大科学进展）已经申请专利，并且与企业合作实现了转移转化。

此次疫情期间，许琛琦研究组还和复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏团队建立了合作。“时代对我们提出了更高的要求。国家要求我们不光要发论文，也要出产品。我们要迈出这一步——跟张文宏医生的合作就是一个很好的范例。”许琛琦说，“作为基础科研工作者，过去总觉得我们和老百姓离得很远，但现在，我们正在努力与社会接轨，努力用自己的成果造福公众。”

在 领域，分子是最小的研究尺度。有机分子、无机分子，大大小小，千姿百态，蕴藏着种种生命现象最深处的机理。分子生物学国家重点实验室的研究人员们，一次次从生命的“隐秘角落”出发，走向科学的险峻高峰和社会的广阔天地。

水能载舟

中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）有两个国家重点实验室——分子生物学国家重点实验室和细胞生物学国家重点实验室。两个实验室的交流非常密切。

在一次研究所年会上，分子生物学国家重点实验室的研究员陈玲玲作了一个学术报告，报告内容涉及细胞核的亚结构。有人打趣她：“你对细胞这么感兴趣，要不要加入我们细胞国重？”

玩笑归玩笑，陈玲玲私下对这个问题想得很深：“水能载舟——细胞就像一条小河，承载着无数分子的小船。分子的生物学功能，大多是在细胞环境中进行的。不管是从生命活动的层面、科学研究的层面，还是从科研机构管理的层面看，‘分子’和‘细胞’都是密不可分的。”

陈玲玲的研究对象是人类基因组中的“暗物质”——非编码RNA。她的研究组找到了4种新类型的非编码RNA家族，包括上万条新的RNA分子。其中最让她着迷的是环形RNA，因为多数RNA都是线形的。早在40多年前，就有科学家在植物病毒的复制过程中发现了环形RNA的中间体。但在很长一段时间里，人们对这种“没有尾巴的RNA”所知甚少。

2012~2014年的两年间，得益于技术手段的进步，环形RNA被大规模地发现并研究，形成了一个越来越热门的领域。国内外多个课题组参与到这项工作中，陈玲玲团队是其中的一个。基于对该领域的原创贡献，《自然—分子细胞生物学综述》杂志在2016年和2020年两次邀请陈玲玲撰写环形RNA的综述文章。

2019年4月，陈玲玲研究组在《细胞》发文，揭示了环形RNA在自体免疫中的重要功能，并且提出环形RNA的低表达与系统性红斑狼疮密切相关。这一研究工作也借助了细胞生物学的实验手段——他们向系统性红斑狼疮病人来源的外周血单核细胞和T细胞中加入环形RNA，发现能有效缓解异常免疫反应，为系统性红斑狼疮等自身免疫病的诊断和治疗提供了全新思路。这项工作被评为《细胞》出版社的年度论文，在学界引起了较大反响。

陈玲玲和刘默芳都参与了细胞生物学国家重点实验室主任李劲松牵头的国家自然科学基金创新研究群体项目（RNA调控与生殖）。陈玲玲从事的环形RNA研究工作、刘默芳从事的小RNA研究工作，放在李劲松研究组构建的细胞实验体系中，正像舟行水上，配合得自然妥帖。

“分子生物学的工作往往涉及细胞层面的研究，而细胞生物学的问题也需要探究其中的分子机理。”胡光晶说，“分子国重和细胞国重的工作其实早已分不开了。”

细胞是生命的基本结构和功能单元，分子则是细胞生命活动的具体执行者。分子生物学国家重点实验室与细胞生物学国家重点实验室的沟通合作，就是分子生物学与细胞生物学相互渗透、交融，不断碰撞出绚丽火花的过程。

坐拥这两个国家重点实验室的生化与细胞所，正在不断探索二者的交流融合，以期弹奏出“1+1>2”的美好乐章。（李晨阳）

分子生物学国家重点实验室简介

为在分子生物学领域开展国内外学术交流和合作研究，获得高水平的成果和人才，国家计委委托中国科学院于1984年组织专家组论证并决定在生化所设立分子生物学国家重点实验室。筹建后实验室于1986年通过验收，1987年正式对外开放。这是国家在 研究领域设立的第一个重点实验室。

分子生物学国家重点实验室定位于创新性基础研究，旨在跻身分子生物学领域国际最前沿，解决分子生物学领域重大科学问题，揭示生命现象的本质和规律，为人类重大疾病的防治提供理论依据。实验室以“基因功能及其调控”为研究核心，运用分子生物学、生物化学及结构生物学研究手段，结合细胞生物学等相关领域的研究系统，部署了三个研究方向：基因表达与表观遗传调控；RNA生物学；蛋白质与脂的功能与调控。